2021版CSCO小细胞肺癌诊疗指南诊断和内科部分有哪些新变化

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23日-24日在北京以线上线下相结合的方式召开。大会上，吉林省肿瘤医院柳影教授解读了《2021版CSCO小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）的诊断与内科部分。

 

2021版指南中诊断与内科部分主要有以下4个方面的更新：病理学诊断和分子标志物、局限期SCLC的初始治疗、广泛期SCLC的初始治疗、复发SCLC的治疗。

病理学诊断和分子标志物

 

 

 

病理学诊断部分，在I级推荐中增加“对于不具有神经内分泌形态学特征的肿瘤，不推荐进行神经内分泌标记物染色”；II级推荐中删除“CAM5.2”（表1）。

 

并在注释中增加“当不具有神经内分泌肿瘤的组织学形态时，不推荐进行神经内分泌标记物染色。明确的鳞状细胞癌或腺癌伴神经内分泌分化并不影响治疗决策或预后”和“应尽量减少诊断辅助检查项目，以节约标本用于后续治疗指导下检查”。

 

表1.病理学诊断更新

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在分子标志物部分的更新中，局限期和广泛期SCLC的III级推荐都增加了“血钠浓度”（2B类）（表2）。同时增加了两处注释：

 

增加注释7：低钠血症（血Na＜135mmol/L）是SCLC常见并发症之一。回顾性研究发现，伴有低钠血症的SCLC患者总生存期（OS）显著低于血钠正常的患者；纠正低钠血症可能增大SCLC患者生存获益。

 

增加注释8：有研究表明，对于局限期SCLC患者，放疗前血小板/淋巴细胞比值（P/L ratio）与其OS显著相关，P/L ratio数值每增加1，HR随之上升1.001，但还需进一步在临床中验证。

 

表2.分子标志物更新

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局限期SCLC的初始治疗

 

 

 

局限期SCLC的初始治疗和2020版指南相同（表3），即根据患者分期进行分层，适合手术的患者给予根治性手术治疗，不适合手术的患者给予同步放化疗，对于治疗缓解的患者给予预防性脑放疗。

 

表3.局限期SCLC的初始治疗

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虽然指南在此处的更新不多，但免疫治疗在局限期SCLC的探索日益增多，并有望改变局限期SCLC的治疗格局。目前免疫治疗用于局限期SCLC的探索主要在于以下两种模式：

 

放化疗后免疫巩固治疗：

 

  • STIMULI研究是纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs. 观察巩固治疗局限期SCLC的II期研究。该研究结果虽为阴性，但研究开展较早，药物毒性较大，导致受试者早期退出较多，可能会影响疗效。

 

  • ADRIATIC研究是同步放化疗后给予度伐利尤单抗+安慰剂 vs. 度伐利尤单抗+Tremelimumab+安慰剂巩固治疗的III期研究。该研究已进入尾声，目前已入组93例患者，距离108例患者的入组目标很接近，期待这项研究结果的最后呈现。

 

  • ML41257研究是在诱导化疗后给予阿替利珠单抗+TIGIT抑制剂的巩固治疗II期研究，该研究即将启动。

 

放化疗同步免疫治疗：

 

  • SHR-1316-III-302研究已于今年1月份正式启动，全国已入组27例患者，完成了第一阶段。

 

  • 目前在研的还有III期MK7339-013/KEYLYNK-013研究、II/III期NRG-LU005研究（阿替利珠单抗）以及度伐利尤单抗的单臂、II期研究（NCT03585998）。

广泛期SCLC的初始治疗

 

 

 

广泛期SCLC的初始治疗也是根据患者的症状进行分层，并根据患者PS评分给予不同的治疗策略。I级推荐仍然是化疗联合免疫治疗，对于达到缓解的患者推荐给予预防性脑放疗和胸部放疗（表4）。

 

表4.广泛期SCLC的初始治疗

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免疫治疗已经建立了广泛期SCLC一线治疗的新标准。IMpower133研究中阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC可延长2个月生存，并降低30%的死亡风险，这是近30年来SCLC领域首次获得OS突破的里程碑研究。基于此项研究结果，阿替利珠单抗联合化疗相继被FDA和NMPA批准用于一线治疗广泛期SCLC。另一项重要研究CASPIAN研究也进一步证实了免疫治疗联合化疗一线治疗广泛期SCLC有OS获益。

 

免疫巩固治疗在广泛期SCLC免疫治疗中也具有潜在价值。2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布了一项IMpower133巩固治疗部分探索性研究结果。IMpower133研究中共有318例（79.3%）患者接受了维持治疗，结果显示，在巩固治疗患者中，与安慰剂+化疗相比，阿替利珠单抗+化疗的OS和无进展生存期（PFS）获得显著改善。且阿替利珠单抗+化疗的诱导治疗和后续的巩固治疗都对延长OS有贡献。巩固治疗富集了获益的人群，阿替利珠单抗+化疗组富集了免疫治疗应答的人群，与总体人群相比，有机会进入巩固治疗的人群应用阿替利珠单抗+化疗可能获益更显著。

 

IMpower133研究获益人群探索的分析结果显示，IMpower133研究中276例SCLC的RNA测序分析将SCLC分为A、N、P高表达和三种转录因子均不表达的I亚型。所有SCLC的4种亚型都有从阿替利珠单抗+化疗中获益的趋势，与其他亚型相比，SCLC-I亚型获益更显著（HR=0.566，95%CI：0.321-0.998）。化疗组A、N、I亚组的OS相当，提示SCLC-I亚型不是预后因素。P亚型样本量有限，尽管也有从阿替利珠单抗+化疗中获益的趋势，与其他亚型相比，P亚型预后最差。

 

2020 WCLC上也公布了一项CASPIAN研究基于疾病范围的探索性分析。分析结果显示，无论基线时疾病范围如何，都有从度伐利尤单抗+化疗中取得OS和PFS获益的趋势。基线时存在胸外病灶的患者，化疗组有更高比例的患者出现肺、肝脏、骨的新病灶。基线时病灶局限在胸部的患者，接受度伐利尤单抗+化疗治疗和化疗治疗出现新病灶的比例是相似的，但两组患者在新病灶的分布上略有差异。化疗组有更高比例的患者接受了研究结束的胸部放疗，尤其是在病灶局限在胸部的患者。

 

目前，多项国产PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗广泛期SCLC的验证研究正在进行（表5），这些研究将带来更多关于PD-1和PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC的数据。

 

表5.正在进行的国产PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗广泛期SCLC的验证研究

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复发SCLC的治疗

 

 

 

SCLC的二线治疗未有大变化（表6），同时增加了注释5，即“复发SCLC二线治疗新探索：增加PASSION研究及增加鲁比卡丁的相关研究结果描述。”

 

表6.SCLC的二线治疗

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PASSION研究是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC的多中心、两阶段II期研究，研究的主要终点是客观缓解率（ORR）。研究共纳入59例患者，ORR达到34%，

 

中位PFS和OS分别为3.6个月和8.4个月。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对铂类治疗复发的SCLC具有非常好的抗肿瘤活性，敏感复发和耐药复发患者均可获益，而且免疫联合抗血管生成治疗的毒性可以接受。这项研究为进一步探索免疫治疗联合抗血管生成药物治疗复发SCLC提供了依据。

 

对于SCLC的三线及以上治疗，安罗替尼的标准地位已经确定（表7）。2021版指南在此处还增加了两处注释：

 

增加注释3：增加“但是纳武利尤单抗在SCLC二线治疗的III期研究CheckMate-331和一线治疗后维持治疗的III期研究CheckMate-451研究均以失败告终，BMS公司已于2020年12月30日决定撤回纳武利尤单抗在美获批的SCLC的适应证，2021 V2 NCCN指南将纳武利尤单抗由2A类推荐改为3类推荐，作为≤6个月复发SCLC后续全身治疗选择。”

 

增加注释4：增加“但由于III期验证性研究KEYNOTE-604只达到了联合主要研究终点之一PFS，而没有达到另一主要终点OS，2021年3月帕博利珠单抗主动撤回了其在SCLC的适应证。2021 V3 NCCN指南将帕博利珠单抗由2A类推荐改为3类推荐。”

 

表7.SCLC的三线及以上治疗

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目前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等免疫单药治疗折戟SCLC三线治疗，SCLC免疫治疗探索理想的治疗策略和适合的人群迫在眉睫。

 

ALTER1202研究确定了安罗替尼在SCLC三线及以上治疗中的标准地位。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的二线治疗后短期复发亚组数据显示，安罗替尼可显著改善二线治疗3个月内复发SCLC患者的PFS（中位PFS：3.98个月 vs. 0.72个月）和OS（中位OS：7.29个月 vs. 4.37个月）。2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的二线治疗后伴有肝转移亚组数据显示，安罗替尼能显著改善基线肝转移患者PFS（中位PFS：1.84个月 vs. 0.71个月）。

 

另一方面，基于安罗替尼的联合治疗的探索一直没有中断。一项PD-L1抑制剂（TQB2450）联合安罗替尼治疗晚期实体瘤（包括SCLC）的单臂、开放Ib期剂量探索临床研究纳入了22例患者，其中6例SCLC。目前的结果显示，4例SCLC患者达到部分缓解（PR）。初步可见该治疗方式毒性可以耐受，且具有良好的抗肿瘤活性。基于此项研究开展的另一项TQB2450+安罗替尼+卡铂+依托泊苷一线治疗广泛期SCLC的III期研究正在进行中，该方案为国内首创，目前已经在全国入组400多例患者，研究结果非常值得期待。

 

结语：

秉承兼顾证据与可行性的原则，2021版指南将继续发挥SCLC临床诊疗的工具用书的作用，并规范我国SCLC临床诊疗行为、改善SCLC患者预后。本次更新将中国研究者在SCLC领域的最新研究成果写入指南，使SCLC指南充分体现“中国特色和中国制造”，符合我国SCLC诊疗实际，同时也涵盖了国际研究最新结果，让我们的SCLC指南与国际接轨。随着免疫治疗和多靶点抗血管生成药物在SCLC中取得突破性进展，SCLC分子分型初步显现，SCLC开始建立新的治疗格局。