有效控制脑转移，JCO发布恩曲替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC最新数据

2018年首次报道了三项恩曲替尼（Entrectinib）治疗酪氨酸受体激酶ROS原癌基因1（ROS1）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）前瞻性研究的汇总分析结果（ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2）。53例疗效可评估患者中，77%患者治疗后疾病获得缓解，中位缓解持续时间（DoR）为24.6个月。20例基线有中枢神经系统（CNS）转移患者中，颅内缓解率55%，中位颅内DoR为12.9个月。此外，恩曲替尼耐受性良好，安全性可控。基于上述结果，恩曲替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于ROS1融合阳性晚期NSCLC的治疗。

随着ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究有更多患者入组和随访时间的延长，恩曲替尼的疗效和安全性在此次更新分析中再次得到证实，尤其是对基线CNS转移亦有较好的治疗作用，同时还可限制基线无CNS转移患者的CNS进展风险。

研究背景

ROS1重排可导致蛋白结构性活化，驱动癌症发生。1%～2%的NSCLC携带ROS1重排，多达40%的ROS1阳性转移性NSCLC在诊断时即有CNS转移，因此新的靶向药物必须具有CNS活性才能使疗效最大化。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼被批准作为ROS1阳性转移性NSCLC的一线治疗药物，但其CNS通透性较差，且会被P糖蛋白主动转运出CNS。克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，近半数患者首次进展仅表现为CNS进展。小分子TKI恩曲替尼是ROS1的有效抑制剂，可穿越血脑屏障并在CNS内保持活性。临床前模型证实，恩曲替尼是P糖蛋白的弱底物，因此得以保持在CNS内的高浓度，并对脑肿瘤模型显示出强大疗效。

研究方法

疗效可评估患者的纳入条件包括局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC，伴或不伴CNS转移，需接受每天一次≥600mg口服恩曲替尼治疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。

研究结果

对161例随访≥6个月的患者进行了评估，中位治疗时间为10.7个月，经确认的ORR为67.1%（108/161，95%CI，59.3%～74.3%），中位DoR为15.7个月，12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月，12个月时的PFS率为55%；OS数据尚不成熟，12个月时的OS率为81%。

经盲态孤立中心审查，24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2%（19/24，95%CI，57.9%～92.9%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI，6.2～19.3个月），中位颅内DoR为12.9个月。

此次更新分析中的安全性概况与首次分析中报告的相似，未发现新的安全性问题。

讨论
本项分析对局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC最大前瞻性研究中的患者进行了评估，结果支持恩曲替尼对包括CNS在内病变具有强大的治疗活性。多数入组患者既往接受过治疗（62.7%患者接受了≥1线全身治疗），34.8%患者基线即有CNS转移，表明纳入研究的患者预后相对较差。恩曲替尼总体的ORR为67.1%，多数缓解发生在4周时的第一次评估，缓解可持续（12个月DoR率63%）。

纳入这项分析的患者的CNS转移比例很高，这类患者的预后始终低于无CNS受累患者。分析表明，恩曲替尼对基线CNS转移有较高的治疗缓解率，总体ORR为62.5%，且缓解可持续（12个月DoR率为62%）。此外，所有患者（n=161）的中位至CNS进展时间为不可评估（NE），只有6例患者出现CNS病变（基线无CNS转移的患者，治疗期间不强制进行脑部检查，但出现临床指征时应进行检查）。尽管对这一探索性终点的数据解释必须谨慎，但提示恩曲替尼可能有潜在的CNS保护作用。

恩曲替尼治疗后颅内ORR达52.2%（n=24，包括8个CR），令人印象深刻，且缓解可持续（12个月DoR率55%），具有可测量CNS转移灶患者的颅内ORR为79.2%。对未接受脑部放射治疗或开始恩曲替尼治疗前脑部放射治疗已超过6个月患者的颅内疗效分析显示，ORR为46.2%，证实颅内疗效不是放射治疗的残留效应。研究者认为，这种颅内获益极具临床意义，因为其他可用的ROS1抑制剂的颅内活性有限（塞瑞替尼，25%，n=2/8；劳拉替尼64%，n= 7/11），而多达40%的ROS1阳性转移性NSCLC基线时即存在CNS转移。

这项分析中，恩曲替尼总体的ORR为67.1%，其他ROS1抑制剂在初诊患者中的作用如下：克唑替尼的ORR为72%（n=38/53，PROFILE 1001研究）和71.7%（n=91/127，OxOnc研究）；劳拉替尼 62%（n=13/21），塞瑞替尼62%（n=20/32）。然而，考虑到研究间的固有差异，交叉比较应谨慎。

这次更新分析中，恩曲替尼的安全性与首次分析结果相似。多数不良反应为低级别，可管理，与其他ROS1抑制剂相当，只有塞瑞替尼与较多胃肠道毒性有关。严重不良事件发生率与首次分析相同（11%），未发现新的安全性问题。恩曲替尼停药率较低，高剂量强度表明任何剂量调整对总暴露的影响很小，多数患者接受了全部计划的治疗剂量。

NCCN非小细胞肺癌指南推荐克唑替尼或恩曲替尼作为ROS1融合阳性NSCLC的首选治疗，劳拉替尼用于疾病进展后的二线治疗。既往接受过克唑替尼治疗的患者中，约1/3对劳拉替尼有治疗反应，但恩曲替尼对最常见的克唑替尼耐药突变ROS1 G2032R无效。考虑到NSCLC的CNS转移风险高，恩曲替尼宜作为首选TKI，而非用于其他TKI进展后。而且这项分析数据进一步证实，恩曲替尼具有CNS穿透能力，对ROS1阳性NSCLC伴有CNS基线转移的患者具有治疗作用，并限制了基线无CNS转移患者的CNS进展风险。

总之，这项更新分析包括了更多的患者和更长的随访时间，再次证明ROS1融合阳性晚期NSCLC患者可从恩曲替尼治疗中获得高水平的临床获益，包括基线已有CNS转移的患者。

参考文献

Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol, 2021, 39（11）:1253-1263. doi:10.1200/JCO.20.03025.