低磷脂结合胆石症；胆囊疾病1

低磷脂相关的胆石症（LPAC）（在这里称为胆囊疾病1（GBD1））是由7q21染色体上ABCB4基因（171060）的纯合或杂合突变引起的 。

通常，胆囊疾病（GBD）是主要的消化系统疾病之一。 GBD的患病率在美国的某些少数族裔人群中尤其高，其中包括土著和墨西哥裔美国人。由胆固醇（胆石症）组成的胆结石是GBD在包括美国在内的西方国家的常见表现。大多数患有胆结石的人一生都没有症状。但是，据估计大约有10％到50％的人最终会出现症状。与GBD相关的重要危险因素是年龄，女性，肥胖症（尤其是中枢性肥胖症），脂质，饮食，均等，2型糖尿病（125853），药物和墨西哥裔。 GBD似乎与代谢综合征（605552）和/或其主要成分（如高胰岛素血症，血脂异常和腹部肥胖）密切相关（Boland等，2002； Tsai等，2004）。尤其是由幽门螺杆菌引起的感染与胆石症和胆囊炎有关（Silva等，2003； Maurer等，2005）。

低磷脂相关的胆石症是胆囊疾病的一种特殊形式，其特征是慢性胆汁淤积的年轻成人发作，并伴有肝内污泥和胆固醇胆石症。受影响的个体在胆囊切除术后复发该疾病，并且对熊去氧胆酸（UDCA）的治疗表现出良好的反应（Pasmant等人，2012年摘要）。

ABCB4基因的突变可引起一系列相关疾病，包括更严重的进行性家族性肝内胆汁淤积症3（PFIC3; 602347），妊娠期肝内胆汁淤积症3（ICP3; 614972）和口服避孕药引起的胆汁淤积症（OCIC；请参见614972）。

胆囊疾病的遗传异质性

在墨西哥裔美国人的1p染色体上已鉴定出两个主要的症状性胆囊疾病易感基因座（GBD2，609918； GBD3，609919）。此外，染色体2p21上ABCG8基因（605460）的变异使人们容易患胆囊疾病（GBD4; 611465）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Rosmorduc等（2001年）报道了6例成年胆囊疾病患者。有4名妇女和2名男子，包括一名母亲和儿子。常见特征是成年人出现与慢性胆汁淤积和胆道疼痛有关的症状，包括胆绞痛，胰腺炎或胆管炎，胆囊切除术后症状复发，肝内胆管中存在回声物质以及用UDCA治疗预防复发。其中一名妇女在怀孕期间首先出现症状，与ICP3（614972）一致，而一名妇女在开始口服避孕药后出现症状，与OCIC一致（请参见614972））。另一名女性在28岁时出现胆汁疼痛，胆固醇结石和胆囊淤渣。UDCA治疗有效。在她32岁的第一次怀孕期间，UDCA被终止。在怀孕的第24周，她出现了胆汁淤积和胆道疼痛，并分娩了早产的死胎。分娩后，胆汁淤积和症状持续存在，她接受了胆囊切除术。但是，她的症状再次出现，并且肝脏酶增加，肝内胆结石也很多。用UDCA治疗可缓解症状，并且在接受UDCA治疗期间，她随后的妊娠和分娩正常。一名26岁的男人，由在怀孕期间出现症状的女人所生，在24岁时发展为急性胆管炎，并伴有多个肝内和肝外胆固醇胆结石。胆囊切除术和UDCA治疗后，他没有症状。一名无关的妇女因胆固醇胆石症在15岁时接受了胆囊切除术。她继续反复出现胆道疼痛和慢性胆汁淤积，并通过UDCA治疗得到缓解。一名60岁的男性在55岁时出现胆汁淤积性胆汁痛，并进行了胆囊切除术。肝活检显示门静脉炎症，广泛的纤维化和导管增生，被认为是继发于慢性胆汁淤积的。2例患者的肝胆汁成分显示高胆固醇/磷脂比率和胆固醇晶体。她继续反复出现胆道疼痛和慢性胆汁淤积，并通过UDCA治疗得到缓解。一名60岁的男性在55岁时出现胆汁淤积性胆汁痛，并进行了胆囊切除术。肝活检显示门静脉炎症，广泛的纤维化和导管增生，被认为是继发于慢性胆汁淤积的。2例患者的肝胆汁成分显示高胆固醇/磷脂比率和胆固醇晶体。她继续反复出现胆道疼痛和慢性胆汁淤积，并通过UDCA治疗得到缓解。一名60岁的男性在55岁时出现胆汁淤积性胆汁痛，并进行了胆囊切除术。肝活检显示门静脉炎症，广泛的纤维化和导管增生，被认为是继发于慢性胆汁淤积的。2例患者的肝胆汁成分显示高胆固醇/磷脂比率和胆固醇晶体。

Rosmorduc等（2003年）确定了32例表现出LPAC特定临床标准的患者中的18例（56％）同时存在杂合和纯合ABCB4基因突变。三个孤立的临床特征与ABCB4突变密切相关：胆囊切除术后症状复发（优势比（OR）为8.5）；肝内高回声灶，肝内污泥或微石症（OR为6.1）；且症状出现时年龄小于40岁（OR为3.0）。在其他两组患有典型胆石症的患者中未检测到ABCB4突变。

Ziol等（2008年）确定了11例患者，包括2名亲戚，患有与ABCB4突变相关的慢性肛门性胆汁淤积。11名患者中有6名出现胆道症状，但只有4名患者符合LPAC的全部标准。其余患者因肝酶升高而进行了研究。一名妇女患有ICP，两名妇女口服避孕药引起的胆汁淤积。与无ABCB4突变的胆汁淤积患者相比，具有突变的患者肝纤维化增加，导管反应增加以及肝活检中巨噬细胞的门静脉浸润增加。突变载体还显示出对ABCB4的免疫染色降低。未观察到肝硬化。Ziol等（2008年）得出的结论是，应向与ABCB4突变相关的表现谱中添加无法解释的抗逆性胆汁淤积。

Pasmant等（2012年）报道了2个LPAC大家庭。在一个家庭中，该先证者在24岁时出现肝内胆石症并伴有胆道疼痛。尽管进行了胆囊切除术，但她仍复发了胆道疼痛并增加了肝酶。用UDCA进行治疗可缓解复杂的症状并使肝酶正常化。两名父亲的亲属有类似的症状，后来发病于60岁左右。1例肝活检显示原位癌和胆管增生。在第二个家庭中，该先证者在30岁时出现胆石症并伴有胆汁性疼痛，并在胆囊切除术后复发。她的母亲，外婆和两名姑母在40岁之前进行了胆囊切除术。

▼ 遗传
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非特异性胆结石病

家族性胆结石病的报告（例如Antero Kesaniemi等，1989）和美洲原住民人群中胆固醇胆结石的高发（Weiss等，1984）指出了遗传因素。据报道，来自女性胆结石患者健康姐妹的胆汁比对照组的胆结石更具致石性（Danzinger等，1972；Antero Kesaniemi等，1989）。

Sarin等（1995）使用超声检查来观察胆石症患者一级亲属的胆结石病患病率。研究了三组：A组105例胆结石患者（男：女，20：85）；B组330例索引患者一级亲属；和C组，A组有105名对照，B组有330名对照。在105名（37％）指数病例中，有39名（或更多）家庭成员患有胆结石。有受影响亲属的索引病例比其余索引病例年轻。在330名一级亲属中，有51名（15.5％）患有胆结石，是配对对照组（3.6％）中胆结石发生频率的近4.5倍。在有患病亲属的索引患者与没有患病亲属的索引患者之间以及在阳性亲戚与其对照之间的饮食，体力活动和血清脂质谱均未发现差异。Sarin等（1995）将结果解释为表明胆结石形成有强烈的家族性倾向。

Kosters等（2003）回顾了胆固醇胆结石疾病的遗传背景。胆固醇胆结石形成的多因素过程中的主要致病因素是游离胆固醇向胆汁中的过度分泌。他们得出结论，遗传因素显然起作用。对涉及胆汁胆固醇分泌的许多途径的分析揭示了许多鉴定“胆结石基因”的潜在候选人。

通常，胆囊疾病是受遗传和环境因素影响的复杂的多因素疾病。有关家庭数据的信息表明，遗传因素在GBD的发展中起关键作用。Katsika等人使用瑞典的一项大型研究，对43,141对双胞胎进行了研究（2005）确定遗传影响是症状性胆结石疾病变化的主要因素。根据这项研究，遗传因素占双胞胎表型变异的25％，共有环境因素占13％，独特环境因素占62％。此外，基于种族的不同患病率被认为是GBD遗传测定的间接证据。Weiss等（1984） 提出在GBD，糖尿病和肥胖症等复杂疾病之间可能存在遗传易感性关联，这些疾病在具有美洲原住民血统的人群中聚集成“新世界综合症”。

胆囊疾病1 /低磷脂相关的胆石症

在低磷脂相关性胆石症的家庭中，Rosmorduc等人（2001）发现了常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的证据。

▼ 分子遗传学
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Rosmorduc等（2001）确定了ABCB4基因（4个不同的突变171060.0005 - 171060.0008）在6个对症治疗成人LPAC。在纯合和复合杂合状态下均发生突变。一名女性患者在妊娠期间就诊，与妊娠肝内胆汁淤积症一致（ICP3; 614972），另一名女性患者在服用口服避孕药后就诊，与口服避孕药诱发的胆汁淤积症一致（OCIC；见614972）。

Rosmorduc等（2003年）在32位表现出LPAC特异性临床标准的患者中，有18位（56％）确定了14个杂合或纯合ABCB4基因突变。

Ziol等（2008）确定了ABCB4基因8个不同的突变（参见，例如，171060.0012 - 171060.0013）在11（34％）的32名患者患有慢性原因不明的无黄疸胆汁淤积。8名患者带有杂合突变，而3名患者是2个突变的复合杂合。

Pasmant等在43位低磷脂相关性胆石症成年患者中有16位（37％）（2012年）确定了ABCB4基因中的杂合突变。发现43例患者中有3例（7％）具有影响ABCB4基因的部分或完全缺失。尽管在40岁之前进行了胆囊切除术，但患者仍患有肝内胆石症。该疾病与胆囊炎，胆管炎，急性胰腺炎和肝内高回声灶有关。患者对UDCA治疗表现出良好的反应。

关联待确认

Renner等人在 来自斯图加特和亚琛的总共240例胆结石患者和255例对照中（2009）在2p21染色体上的SLC10A2基因（601295）（p = 0.00767，比值比为2.04 ）中发现胆结石和A-to-G SNP（rs9514089）之间存在关联。与对照组（9％）（p = 0.01017，OR为2.99），总正常体重组（p = 0.00754，OR为2.90）相比，男性胆结石携带者（22％）的发生率更高。非肥胖胆结石患者（p = 0.01410，OR为6.85）。此外，SNP的次要等位基因携带者血浆胆固醇水平较低，尤其是在胆结石携带者中（p = 0.05）。

▼ 发病机理
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ABCB4基因的缺陷会破坏转运蛋白将磷脂酰胆碱跨过小管膜移动的能力，通常胆碱盐可将其提取到小管腔中。胆汁中缺乏针对胆盐的去污作用的磷脂保护，导致胆道上皮受损，胆管增生和潜在的进行性门脉纤维化。磷脂排泄速率降低也可能是胆结石形成的原因（Pasmant等人，2012年总结）。

▼ 动物模型
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在以含有15％乳脂肪，1％胆固醇和0.5％胆酸的石原饮食喂养的近交系小鼠中，胆固醇胆结石的患病率不同。Khanuja等（1995）通过使用AKXL重组近交菌株组（AKR x C57L）F1 x AKR回交小鼠对无胆石症病菌株（AKR）和高发病率菌株（C57L）之间的胆石流行率差异进行了遗传分析。胆结石形成的易感性是由至少2个基因决定的显性特征：一个主要基因，名为Lith1，定位于小鼠2号染色体。当在成石饮食中观察6周后，肝3-羟基-3的活性-甲基戊二酰辅酶A还原酶（142910 ; EC 1.1.1.88）在胆结石抗性菌株AKR和SJL中被预期下调，但该酶在胆囊易感性菌株C57L和SWR中未能下调。这建议给Khanuja等（1995），胆固醇生物合成中限速酶的调节对于决定胆固醇的高分泌的发生和严重程度以及胆囊的结石性可能起关键作用。研究表明，遗传因素对确定胆结石的形成至关重要，而小鼠模型可能允许鉴定这些遗传因素。

Lammert等人鉴定了几种识别各种影响胆结石形成的“岩性”（即成岩作用）位点的小鼠模型（2001），Lyons等人（2003年，2005年）等。