既要降低复发，又要延长生存，T-LBL治疗如何选？张曦教授：双次AHSCT值得尝试！

2021年3月26~27日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛如期召开，特邀国内血液肿瘤大咖进行了深入而又广泛的学术交流。在3月27日的T细胞淋巴瘤分会场，来自陆军军医大学新桥医院的张曦教授就双次自体造血干细胞移植（AHSCT）治疗在T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）中的应用进行了分享。本文对其分享内容进行了简单梳理。

T-LBL治疗仍处困境
自体移植值得重视

T-LBL在淋巴母细胞白血病/淋巴瘤中占比高，且侵袭性强。高复发率和第二肿瘤是T-LBL患者死亡的主要原因。T-LBL患者复发后生存情况不佳，生存期往往少于12个月，仅有14%的患者可以获得长生存。对于复发/耐药的患者，即使采用二线方案使疾病达到缓解后，进行造血干细胞移植（HSCT）疗效仍不理想，患者的整体生存获益欠佳。目前，对成人T-LBL的治疗尚无明确的指南推荐。

自体造血干细胞移植是治疗T-LBL的重要的手段之一，但在目前的国情下，自体造血干细胞移植比例在中国还有一定上升空间。此外，大部分T-LBL患者无法得到最新的靶向药治疗，前期治疗也不够规范。若自体造血干细胞移植作为一种普适技术在基层医院开展，将有助于改善患者预后。

图1 近年中国自体移植数据增长图示

自体移植 vs 异基因移植：
各有优势，难分伯仲

张曦教授对T-LBL造血干细胞移植的相关研究进行总结，表示AHSCT可提高患者生存率，但治疗后复发率约为50%。与自体造血干细胞移植相比，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）可使患者的复发率降低，但存在较高的治疗相关死亡率，因此，其生存获益将被较高的治疗相关死亡率所抵消。

图2 国内外自体移植相关研究；

图3 异基因移植相关研究

总体来看，Allo-HSCT和AHSCT 5年内治疗效果基本相平，AHSCT安全性相对更好，但都存在相应的短板，难以平衡，所以远期效果上两者尚未分出伯仲，无法给患者带来远期效果的获益。前沿研究阶段的新药开发或新的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗虽显示出可观疗效，但离临床实际广泛应用仍存在一定距离。如何才能降低复发的同时，延长患者生存？

张曦教授团队经过多年的探索创建了双次AHSCT模式，即在移植前采用两次大剂量化疗最大限度的清除患者肿瘤细胞，减少复发，同时与Allo-HSCT相比，双次AHSCT具有安全性更高，移植相关死亡率较低等优点。
双次AHSCT研究总结
与张曦教授最新研究进展

双次AHSCT有其自身优势：第一，两次大剂量化疗能够最大限度地清除患者肿瘤细胞，减少复发；第二，AHSCT技术在其他血液系统恶性肿瘤如急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）中已成功应用并取得了较好的临床疗效。此外，与Allo-HSCT相比，双次AHSCT安全性更高，治疗相关死亡率（TRM）风险低，一些不耐受或年龄较大的患者可以尝试双次AHSCT。

以往针对双次AHSCT的研究显示其可以一定程度上提高淋巴瘤患者生存，但研究内容主要集中于单臂的临床尝试，没有进行系统、深入地比较和对照，缺乏说服力和循证医学证据，因此还需头对头对照研究进一步证实。

表1 双次AHSCT研究数据

为此，张曦教授团队进行了一项临床研究，其中纳入的181例T-LBL成人患者初诊3-4期以上，年龄为18-60，前期用儿童的高危急淋诱导方案，达到完全缓解/部分缓解（CR/PR）时进行意向性分组，后期用统计学方法进行配平。

图4 张曦教授团队临床实验设计思路

研究结果显示：

①双次AHSCT1年及3年复发/进展率为12.1%和26.5%，3年无进展生存率（PFS）为73.5%，总生存率（OS）为76.3%，显著优于化疗及单次AHSCT。

②在双次AHSCT组中，患者的年龄、第1次移植后疾病状态影响患者的OS和PFS。

③双次AHSCT治疗T-LBL安全有效。

图5 单双次AHSCT与化疗复发/进展率对比；图6 单双次AHSCT与化疗生存分析；图7 单双次AHSCT与化疗预后分析（向左滑动查看图片）

也就是说，双次AHSCT治疗T-LBL的临床疗效优于化疗和单次自体移植，且不会增加患者治疗相关毒副作用，兼具安全性和有效性。

最后，张曦教授指出，双次AHSCT方案在其他预后不良、高危瘤种的治疗，以及有异基因移植指征但不适合移植的患者中同样值得尝试。

小结：
AHSCT普适性高、相对预后较好，中国AHSCT治疗比例仍将继续提升。
ALLO-HSCT和AHSCT各有所长，难分伯仲，新的T-LBL治疗方案仍在探索当中。
临床研究证实，双次AHSCT治疗T-LBL安全有效，且疗效显著优于化疗及单次AHSCT，是值得尝试的T-LBL治疗新方案。