ALK突变 二代-色瑞替尼、艾乐替尼

用克唑替尼（第一代ALK抑制剂）治疗后，大多数肿瘤由于该酶的关键“关守”残基的突变而产生耐药性。这种情况导致了开发新的第二代ALK抑制剂（例如色瑞替尼）以克服对克挫替尼的耐药性。

一、色瑞替尼

色瑞替尼在其抗ALK的体外效能比克唑替尼高20倍。色瑞替尼以比克唑替尼更低的剂量导致ALK磷酸化以及下游PI3K–AKT，MEK–ERK和mTOR信号通路的抑制。尽管色瑞替尼对两种ALK重排的肺癌细胞有效，但对由KRAS，EGFR，PI3K或HER2驱动的NSCLC无效。此外，色瑞替尼表现出比克唑替尼更持久的抗肿瘤活性。与克唑替尼不同，色瑞替尼不抑制MET的活性，后者是一种酪氨酸激酶，可在NSCLC中过度表达，扩增或突变，从而导致细胞进程和存活。但是，色瑞替尼确实抑制胰岛素样生长因子1受体（IGFIR），胰岛素受体（InsR）和ROS1。色瑞替尼可以克服这几种ALK耐药性突变（例如L1196M，G1269A， I1171T和S1206Y。但是，它不能克服ALK抗性突变G1202R和F1174C。

• 吸收性

• 口服色瑞替尼后，约4至6小时后达到峰值浓度

• 半衰期

• 终端的半衰期为41小时

• 食物互动

• 避免使用柚子产品。葡萄柚会抑制ceritinib的CYP3A代谢，这可能会增加其血清浓度。

  
  
  

  • 避免圣约翰草。这种草药诱导色瑞替尼的CYP3A代谢，并可能降低其血清浓度。

  • 食物会增加色瑞替尼的生物利用度。禁食会增加胃肠道不良反应（如恶心，呕吐和腹痛）的风险。

色瑞替尼治疗克唑替尼进展或不耐受的转移性ALK阳性NSCLC患者的获益风险分析

在开始进行脑转移研究的124位患者中，色瑞替尼的ORR为54.0％的脑转移患者中观察到肿瘤缩小。10％的患者因不良事件而终止治疗，而59％的患者至少需要减低一种剂量。在一半以上的患者中，最常见的不良事件是腹泻，恶心，呕吐，腹痛和疲劳

在对克唑替尼产生抗药性的同一名患者中，ALK的主要机制包括在EML4-ALK融合基因的激酶结构域内的第二个突变和C1156Y 。L1196M是一个关守突变，会干扰克唑替尼的结合。在临床环境或诱变筛选中还发现了ALK基因中的其他抗性突变，包括L1152R，1151Tins，G1202R，S1206Y，F1174C，D1203N，G1269A和L1196M。据报道，对克唑替尼具有耐药性的NSCLC患者表现出新发作的ALK拷贝数增加，这可能与耐药性突变结合出现。

ALKi的敏化和抵抗机制

二、艾乐替尼

每天一次口服艾乐替尼20或60 mg / kg的剂量可诱导肿瘤的实质性和持续性消退，而没有明显的毒性。重要的是，艾乐替尼表现出强的结合亲和力为ALK轴承网守L1196M抗性突变和在细胞和异种移植模型中是有活性L1196M。还证明了与野生型ALK具有相同的抑制活性，可抑制带有C1156Y和F1174L的突变蛋白抗性突变，并在细胞模型中转化为有效的抗增殖活性

可穿越血脑屏障并可能具有抗脑转移的活性。艾乐替尼具有广泛的组织分布，包括脑部。脑组织中放射性水平与给予放射性标记的伊莱替尼的动物血浆相似，进一步支持了艾乐替尼穿过血脑屏障的渗透。

• 吸收性

• 在ALK阳性NSCLC患者的进食条件下，每天两次服用600 mg后，艾乐替尼在4小时后达到最大浓度。在进食状态下，绝对生物利用度为37％。口服600毫克单剂量高剂量高热量餐后，艾乐替尼及其主要代谢产物M4的综合暴露量增加了3.1倍。

• 半衰期

• 艾乐替尼的平均消除半衰期为33小时

• 食物互动

   

  
  
  

  • 注意葡萄柚产品。葡萄柚抑制CYP3A4的代谢，这可能会增加艾乐替尼的血清浓度。

  • 小心圣约翰草。这种草药诱导CYP3A代谢，这可能会降低艾乐替尼的血清水平。

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与克挫替尼和色瑞替尼相比，艾乐替尼的毒性特征是有利的，其胃肠道毒性反应率显着降低，永久性不良事件相关的治疗中断率低（6％）。

建议在治疗的前两个月中每2周监测一次肝功能检查，并在治疗的第一个月中每2周监测一次磷酸肌酸激酶CPK。其他标签警告包括间质性肺疾病/肺炎，心动过缓和胎儿毒性。据报道有9.9％的患者有光敏性，建议患者避免日晒，并在治疗时使用防晒霜

独特的ALK激酶结构域突变对ALK重排的NSCLC肿瘤/细胞系对FDA批准的ALK TKIs敏感性的影响：

尽管这两种药物对最常见的克唑替尼耐药性突变L1196M和G1269A均具有活性，但艾乐替尼仍对F1174L / V具有活性ceritinib耐药性突变。相反，色瑞替尼对普遍的I1171T / N / S艾乐替尼耐药性突变具有活性。因此，在耐药性肿瘤的分子谱分析的指导下，顺序使用不同的第二代ALK TKIs，对于那些仍然依赖ALK的患者来说，可能是一种可行的治疗策略。如前所述，G1202R突变可赋予艾乐替尼和色瑞替尼两种药物耐药性，但可能会对第三代抑制剂洛拉替尼（PF-06463922）产生反应。