常染色体隐性遗传智力低下；N-脱乙酰基/ N-磺基转移酶1

NDST1属于参与硫酸乙酰肝素生物合成的双功能酶家族（Aikawa等，2001）。

Dixon等（1995）使用来自Treacher Collins综合征（154500）候选染色体5q32-q33.1上的粘粒从胎盘文库克隆了人硫酸乙酰肝素N-脱乙酰基酶/ N-磺基转移酶cDNA。 他们检测到2种不同的mRNA，它们的3个主要非翻译区的长度不同，但编码相同的蛋白质。 该序列预测了与大鼠蛋白质有98％相同性的882个氨基酸蛋白质（Hashimoto等，1992）。

细胞遗传学位置：5q33.1
基因座标（GRCh38）：5：150,497,778-150,558,210

相川等（2001）克隆了小鼠Ndst1，它编码一个推导的872个氨基酸的蛋白质。 RT-PCR在所检查的所有发育阶段的所有成年小鼠组织和整个小鼠胚胎中检测到了可变的Ndst1表达。

▼ 基因结构
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Gladwin等（1996）确定HSST基因包含14个外显子。

▼ 测绘
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所述特雷彻柯林斯综合征协作组（1996）指出，HSST基因所在的最5'的外显子约150kb的远端糖蜜（606847），该基因负责特雷彻柯林斯综合征，染色体5q32-q33.1。

▼ 基因功能
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Aikawa等人使用从大肠杆菌荚膜多糖中纯化的N-乙酰肝素聚糖作为底物（2001）发现重组小鼠Ndst酶显示出不同的比率的N-乙酰氨基葡糖N-脱乙酰酶对N-磺基转移酶活性。Ndst1具有更高的磺基转移酶活性比对此基质的脱乙酰活性高。

硫酸乙酰肝素通过N-和O-硫酸化和差向异构化进行修饰。使用RT-PCR，Holmborn等（2004）发现Ndst1和Ndst2（603268）是在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中表达的主要磺基转移酶。Ndst1-/-和Ndst2-/-双击倒MEF合成的硫酸乙酰肝素完全缺乏N-硫酸化作用，并显示出Os硫酸化作用减少但没有消除。

▼ 演变
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相川等（2001）确定3个基因重复事件可能发生导致4个脊椎动物NDST基因。他们提出，在最初的基因复制事件之后，复制产生了NDST1和NDST2（603268），随后发生了很多复制，产生了NDST3（603950）和NDST4（615039）。

▼ 分子遗传学
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智力低下，常染色体隐性遗传46

Reuter等 在来自4个无关家庭的4位常染色体隐性智力低下-46（MRT46; 616116）中的患者中（2014）确定了NDST1基因（4个不同的纯合错义突变600853.0001 - 600853.0004）。没有进行变体的功能研究，但是所有突变都发生在磺基转移酶结构域中高度保守的残基上，并被预测会改变底物结合结构域和/或破坏酶的三维结构。以前有报道称，其中的两个家族在136名有智力障碍的近亲家族中通过纯合作图，外显子富集和下一代测序而在NDST1基因中发生了突变（Najmabadi et al。，2011）。

排除研究

Gladwin等（1996年）排除了在Treacher Collins综合征的发病机理中起因作用的HSST编码序列和相邻剪接点内的突变。

▼ 动物模型
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范等（2000）发现Ndst1无效的小鼠出现呼吸窘迫和肺不张，继而引起新生儿死亡。形态学检查显示II型肺细胞不成熟，其特征在于糖原含量增加，片状体和微绒毛减少。生化分析表明，突变型肺中总磷脂和去饱和磷脂酰胆碱均减少。

路透等（2014年）发现，与野生型相比，果蝇中Ndst1直向同源物sfl的敲低导致求爱条件范式分析的学习指数下降。尽管突变体果蝇的大脑形态和运动似乎正常，但学习行为的改变与长期记忆受损有关。

张等（2014年）开发了一种名为Ndst1（ECKO）的小鼠系，仅在内皮细胞（EC）中敲除Ndst1。纯合子Ndst1（ECKO）小鼠正常繁殖和繁殖，但发展出具有可变渗透率的中枢先天性diaphragm 肌疝（CDH; 142340），随后mice肌的胚胎发育受到干扰。胚胎Ndst1（ECKO）隔膜显示出多个血管缺损，中央肌腱弱化和混乱。Ndst1（ECKO）内皮细胞显示出较差的运动性和增殖，从而导致缺氧以及较弱的diaphragm肌腱细胞增殖和存活。张等（2014年）观察到Ndst1（ECKO）小鼠的表型与缺乏神经元和内皮细胞导向分子Slit3表达的小鼠的表型相似（603745）。Slit3的敲除，或其细胞表面受体Robo4的单倍不足，明显增加了Ndst1（ECKO）小鼠的CDH渗透率。Slit3诱导的血管生成在野生型EC中很强，但在Robo4-/-和Ndst1（ECKO）小鼠中均大大降低。Ndst1（ECKO）diaphragm肌EC中的硫酸乙酰肝素显示N和O硫酸化显着减少，并减少了细胞表面Slit3的结合。张等（2014年）确定硫酸乙酰肝素结合Slit3但不结合Robo4。他们得出的结论是，Ndst1（ECKO）小鼠的CDH是由diaphragm肌血管发育不良引起的，而细胞外基质中的硫酸乙酰肝素通过Slit3-Robo4信号通路促进了血管生成。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001心理延缓，常染色体累赘46
NDST1，ARG709GLN
Reuter等人在3名同胞中出生，这些同胞由近亲的伊朗父母所生，具有常染色体隐性遗传性智力低下-46（MRT46; 616116）（2014年）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.2126G-A过渡，导致在磺基转移酶结构域中高度保守的残基上发生了arg709-gln（R709Q）取代。该突变已通过Sanger测序确认，与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（版本137），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库或种族匹配的对照中均未出现。未对该变体进行功能研究。Najmabadi 等人先前曾报道过这个家族（8600277）（2011）。

.0002心理迟缓，常态渐进46
NDST1，GLU642ASP
Reuter等人在2个同胞中出生，这些同胞由近亲的伊朗父母所生，常染色体隐性遗传性智力低下-46（MRT46; 616116）（2014年）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1926G-T转化，导致在磺基转移酶结构域中底物结合位点的高度保守残基处发生了glu642-asp（E642D）取代。该突变已通过Sanger测序确认，与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（版本137），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库或种族匹配的对照中均未出现。未对该变体进行功能研究。Najmabadi 等人先前曾报道过该家族（M161）（2011）。

.0003智力迟钝，常态性渐进46
NDST1，PHE640LEU
Reuter等人在一个由近亲土耳其父母（家庭ER44462）出生，常染色体隐性遗传性智力低下-46（MRT46；616116）的女孩中出生（2014年）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1918T-C过渡，导致磺基转移酶结构域中底物结合位点中高度保守的残基处出现phe640-leu（F640L）取代。该突变已通过Sanger测序确认，与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（版本137），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库或种族匹配的对照中均未出现。未对该变体进行功能研究。

.0004智力迟钝，常态性渐进46
NDST1，GLY611SER
Reuter等人在2个常染色体隐性遗传性智力低下-46（MRT46; 616116）的土耳其同胞中（家族MZ-778 / 12）（2014）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1831G-A过渡，导致在3-prime-phosphoadenosine 5-prime-phosphate（PAP）-附近的高度保守的残基处出现gly611-to-ser（G611S）-取代磺基转移酶结构域中的结合位点。该突变已通过Sanger测序确认，与家族中的疾病隔离，并且在dbSNP（版本137），1000基因组计划或Exome变异服务器数据库或种族匹配的对照中均未出现。未对该变体进行功能研究。