肌营养不良症；β糖胶

肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（DGC）是跨肌膜的多亚基蛋白复合物，并在肌膜下细胞骨架与肌肉细胞的细胞外基质之间提供结构连接。 DGC有3个主要的亚复合物：胞质蛋白dystrophin（DMD; 300377）和syntrophin（SNTA1; 601017），α-和β-dystroglycans（请参阅128239）和sarcoglycans（Crosbie等人的摘要，2000年）。 ）。

细胞遗传学位置：4q12
基因座标（GRCh38）：4：52,020,705-52,038,298

▼ 克隆和表达
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Lim等（1995）克隆并鉴定了人β-肌聚糖，肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物的43 kD成分，并证明其参与了肌营养不良症的一种形式（LGMDR4; 604286）。他们表明，β-肌糖蛋白与DGC在肌膜处共定位，并普遍存在，尽管主要在肌肉中表达。

孤立地，Bonnemann等（1995）通过筛选成年肌肉cDNA文库克隆了人β-糖聚糖。推导的318个氨基酸的蛋白质的计算分子量为34.8 kD。它包含一个短的N末端细胞内结构域，一个跨膜结构域和一个大的C末端细胞外结构域。细胞内结构域具有假定的丝氨酸磷酸化位点，而细胞外结构域具有3个假定的N-糖基化位点和5个半胱氨酸，它们可能参与二硫键的形成。Northern印迹分析检测到在人的心脏和骨骼肌中有一个4.5kb转录本的强表达，而在脑，肾，胎盘，胰腺和肺中的表达却较低。在这些组织中也存在一个较小的3-kb转录物。

▼ 基因结构
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Bonnemann等（1996）报道SGCB基因包含6个外显子，跨越13.5 kb的基因组DNA。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交和荧光原位杂交，Lim等（1995年）将SGCB基因分配给4q12号染色体。Bonnemann等（1995）也映射了SGCB基因，他们称A3b对4q12。

▼ 分子遗传学
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Lim等在2名来自印第安纳州南部的阿米什人患者中，出现常染色体隐性隐性肢带-腰肌营养不良4（LGMDR4，先前表示为LGMD2E; 604286）（1995）确定了SGCB基因的纯合突变（600900.0001）。

Bonnemann等（1995年）描述了一个常染色体隐性肌营养不良症的年轻女孩，她是复合杂合体，用于在两个等位基因上截短SGCB突变（600900.0002 ; 600900.0003）。

Trabelsi等（2008年）在临床诊断为常染色体隐性LGMD的69位患者中，有46位（67％）的肌糖基因中发现了双等位基因突变。26例（56.5％）患者患有SGCA突变，8例（17.3％）具有SGCB突变，12例（26％）患有SGCG（608896）突变。9个SGCB突变中有7个是新颖的。

▼ 动物模型
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Durbeej等（2000）设计了Sgcb-null小鼠，以分析β-肌糖蛋白在LGMD2E发病机理中的生物学作用。这些小鼠出现严重的肌营养不良和心肌病，并伴有坏死灶。肌糖蛋白-肌膜糖蛋白和肌营养不良蛋白复合物在骨骼肌，心脏和平滑肌膜中被破坏。ε-肌糖聚糖（SGCE; 604149在横纹和平滑肌的膜制剂中也减少了）。血管平滑肌中肌糖蛋白-肌膜复合物的丢失导致心脏、,肌和肾脏的血管异常。进一步的生化特征表明骨骼肌中存在独特的ε-糖聚糖复合物，该复合物在无Sgcb的小鼠中被破坏。因此，作者得出的结论是，血管功能的扰动以及含ε-糖聚糖的复合物的破坏均与LGMD2E的发病机理有关。

Durbeej等（2003）将重组β-或δ-糖聚糖（601411）腺病毒注射到相应空小鼠的骨骼肌中。他们发现，腺病毒不会转导血管平滑肌，而只会靶向骨骼肌。相应缺失的糖聚糖基因的基因转移可保留肌膜完整性，防止病理性营养不良和肥大，并防止运动引起的损伤。他们得出结论，血管功能障碍不是β-和δ-肌聚糖缺乏的肌肉营养不良的主要原因。此外，它们在腺病毒介导的基因递送后显示出成功的整个肌肉功能恢复。

Cohn等（2001年）已经证明，使用钙通道阻滞剂vorapamil可以预防β-和δ-sarcoglycan缺陷型小鼠的心肌病。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹4
SGCB，THR151ARG
Lim等在2名来自印第安纳州南部的阿米什人患肢带状肌营养不良症（LGMDR4; 604286）的患者中（1995）确定SGCB基因纯合的461C-G颠倒，导致thr151对arg（T151R）替换。在受影响的个体中，主要的肌肉β-糖聚糖mRNA转录物（4.4 kb）以正常水平和大小存在。突变导致肌膜中β-糖蛋白的表达大大减少，同时伴随着阿德林（600119）和35-DAG（SGCG ; 608896）的丧失，这被解释为代表肌营养不良蛋白中功能性亚复合物的破坏。 -糖蛋白复合物。Lim等（1995）鉴定出一种独特的载体单倍型，暗示与北印第安那州和宾夕法尼亚州阿米什LGMD2A（253600）家庭中发现的创始效应不同。

.0002肌营养不良，肢体不舒服，常染色体回弹4
SGCB，TYR184TER
Bonnemann等人在一个患有常染色体隐性遗传性肌营养不良症（LGMDR4; 604286）的孩子中，是唯一一个在临床上不受感染且无亲属意大利背景的父母（1995年）发现SGCB基因的2个突变具有复合杂合性：T到G转换，导致tyr184到ter（Y184X）无意义突变，继承自母亲，密码子125后重复8 bp（600900.0003），导致移码并从父亲那里继承了密码子129的提前终止。预测这两个突变会严重截断该蛋白，从而消除其大部分胞外结构域。在1岁时，患者的血清肌酸磷酸激酶（CPK）升高而无症状。CPK值的持续升高提示在13个月大时进行了肌肉活检，这表明纤维大小变化，肌纤维的变性和再生分散以及肌周组织的轻度增加。在40个月大时进行的重新评估显示出肌肉无力的迹象：她使用改良的高尔斯（Gowers）动作从地板上站起来，翻到身旁，从躺着转到坐姿。她的肩骨翼温和，小腿肌肉结实。

.0003肌营养不良，肢体不舒服，常染色体回弹4
SGCB，8-BP DUP，NT383
为了讨论SGCB基因中的8 bp重复，这是由Bonnemann等在常染色体隐性肌营养不良症（LGMDR4; 604286）的患者中以复合杂合状态发现的（1995），参见600900.0002。

在来自意大利北部的6个不相关的常染色体隐性遗传性营养不良的家庭中，β-或γ-糖聚糖基因发生突变，Fanin 等人（2000年）发现SGCB基因有8 bp重复，而SGCG基因有1 bp插入（608896.0006）。在其他人群中均未发现任何突变。许多患者是纯合子，尽管他们来自非血缘婚姻，并且在每种情况下均表现出与邻近多态性的连锁不平衡。Fanin等（2000）提出这是一个创始人效应的例子。

Barresi等（2000）在与LGMD2E的两个表亲中鉴定了8 bp重复（他们称为383 ^ 384ins376-383）。一个被证实是纯合子突变的女孩，从婴儿期开始就患有严重的肌病，自15岁起就被限制在轮椅上。她没有心肌病。肌肉活检显示严重的营养不良特征。在她的男性表亲中，仅发现了一个杂合的8 bp dup。没有检测到SGCB基因的第二个突变，但推测是在非编码区。他在15岁时出现近端肌肉无力，后来又发展出致命的扩张型心肌病。他的心肌显示出β-糖蛋白的大量减少。Barresi等（2000年）也报道了一个无关的男性，在内含子2的供体剪接位点8 bp重复和4 bp缺失复合杂合（243 + 3delGAGT；600900.0009），导致异常剪接和6 bp插入（243insGTATTT）在第2外显子和第3外显子之间。他在4岁时开始出现肌肉无力，后来发展成致命的心肌病，在18岁时死亡。重复突变被预测会产生一种缺乏大部分细胞外区域的截短蛋白。

.0004肌营养不良，肢体刺激，常染色体累赘4
SGCB，2-BP DEL，NT465
Bonnemann等人在一名患有严重2E型肢带肌肉萎缩症（LGMDR4; 604286）的女性患者中（1996）在SGCB基因的核苷酸465发现了纯合的2个bp删除，导致被截断的蛋白质。发病年龄为5至6，在11岁时发生下床活动。

.0005肌营养不良，肢体刺激，常染色体累赘4
SGCB，ARG91PRO
Bonnemann等人在来自2E型肢带型肌营养不良症家庭的3名患病儿童中（LGMDR4; 604286）（1996年）确定了SGCB基因的纯合272G-C转换，导致arg91到pro（R91P）取代。其中一位是男性患者，其症状在5岁至6岁之间发作，在10岁时失去活动能力并在22岁时死亡。

.0006肌营养不良，肢体刺激，常染色体累赘4
SGCB，LEU108ARG
Bonnemann等人在 2E型肢带型肌营养不良症的女性患者中（LGMDR4; 604286）（1996）在SGCB基因确定了323T-G颠倒，导致leu108对arg（L108R）替换。她在7岁时开始出现症状，在12岁时失去活动能力。受影响的男性同胞在16岁时死于肌营养不良症。在该家族中仅鉴定出1个突变。

.0007肌营养不良，肢体不舒服，常染色体回弹4
SGCB，MET100LYS
Bonnemann等人在患有 2E型肢带肌肉萎缩症（LGMDR4; 604286）的女性患者中（1996年）在SGCB基因中鉴定出299T-A转化，导致由met100到lys（M100K）的取代。症状发作于5岁。患者的CPK和小腿肥大明显升高。

.0008肌营养不良，肢体不规则，常态性接收4
SGCB，ARG91LEU
Bonnemann等（1998）证明了突尼斯家庭的一个患β-糖聚糖病的成员（LGMDR4；604286）在SGCB基因的外显子3中具有272G-T突变，导致了一个arg91-leu（R91L）取代。该变化影响了该蛋白质的细胞外直接结构域中相同的精氨酸残基，该残基在一种严重疾病的巴西家族中发生了突变：272G-C，arg91变为pro（R91P；600900.0005）。在R91L和R91P家族中，对肌糖蛋白复合物的免疫组织化学分析均表明该复合物的已知成分不存在。Bonnemann等（1998） 假定β-糖聚糖的直接细胞外结构域可能对于该复合物的组装和/或维持很重要，可能是通过二硫键通过该结构域中的单个半胱氨酸残基形成另一种糖聚糖而介导的。

带有LGMDR4的突尼斯家族的鉴定进一步证明了该地理区域常染色体隐性LGMD的异质性。LGMD2C（LGMDR5; 253700），在伽马肌聚糖（首钢建设;突变引起的608896），是在非洲北部，特别是在其中突尼斯第一被描述这种类型的肌营养不良症的流行。尽管最初假定该疾病在该区域在遗传上是同质的，但还发现了与α-糖聚糖基因座的联系（参见LGMDR3，608099）。

.0009肌营养不良，肢体不规则，常染色体回弹4
SGCB，4-BP DEL，243 + 3GAGT
为了讨论SGCB基因（243 + 3delGAGT）中的4 bp缺失，Barresi等人在患有2E型肢带型肌营养不良症的患者（LGMDR4；604286）中以复合杂合状态发现了SGCB基因（243 + 3delGAGT）（2000），请参阅600900.0003。