急性髓细胞性白血病；SET核原癌基因

SET基因编码一种广泛表达的多功能核蛋白，参与染色质重塑和基因转录（Hamdan等，2014年总结），并被认为在神经发生和神经元分化中起作用（Stevens等，2018年总结） ）。

SET属于含酸性域的蛋白质家族，其以乙酰化依赖性方式与转录调节子的富含赖氨酸的域相互作用，并抑制其功能（Wang等人，2016）。

细胞遗传学位置：9q34.11
基因座标（GRCh38）：9：128,683,423-128,696,395

易位（6; 9）（p23q34）是急性髓性白血病（AML）特定亚型的标志，其特征是预后差且发病年龄年轻。在法国-美国-英国（FAB）系统中，它被归类为M2 / M4，很少被归类为M1或屈光性贫血，其中胚细胞过多（RAEB）。在9号染色体上，断点发生在名为Cain（CAN; 114350）的大型基因的特定内含子（称为icb-9）中。在6号染色体上，断点出现在名为DEK（125264）的基因的单个内含子icb-6中。冯·林德恩（von Lindern）等人在患有急性未分化白血病并具有明显正常核型的患者中发现了这种情况（1992年）在骨髓样本中发现CAN基因的icb-9断裂点，但在DEK中未发现断裂点。他们分离并鉴定了一个新基因，名为SET（杂色抑制物，zeste增强子和Trithorax），该基因与该患者的白血病细胞中的CAN融合。检测到嵌合SET-CAN转录物，其序列预测155kD的融合蛋白。 SET基因编码2.0和2.7 kb的转录本，这些转录本是由于使用了其他聚腺苷酸化位点而产生的。两种转录本均包含推定蛋白质的开放解读码组，其预测分子量为32 kD。 SET序列显示出与酵母核小体装配蛋白NAP-1的同源性。 SET和DEK蛋白质的唯一常见序列基序是酸性区域。 SET具有长酸性尾巴，其中很大一部分存在于预测的SET-CAN融合蛋白中。

▼ 基因功能
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卡尔森等（1998）研究了SET在调节肾细胞增殖和肿瘤发生中的作用。编码SET的mRNA在转化的人和啮齿动物细胞系中的表达水平高于培养的肾上皮细胞和原代内皮细胞。与SET在细胞增殖中的作用一致，SET mRNA表达在因血清饥饿，接触抑制或分化而静止的细胞中明显降低。通过证明SET蛋白在发育中的大鼠和人肾脏中的表达也比完全分化的成熟肾脏中的表达高得多，从而扩展了肾脏发育过程中的先前发现。最后，在Wilms肿瘤中发现了高水平的SET mRNA和SET蛋白表达，但在肾细胞癌，成年多囊肾疾病或移行细胞癌中却未发现。SET域（在涉及胚胎发育的蛋白质中发现了Tschiersch等，1994）（Tripoulas等，1996）。

颗粒酶A（GZMA; 140050）诱导了半胱天冬酶依赖性细胞死亡途径，其特征为单链DNA缺口和其他凋亡特征。GZMA激活的DNase（GAAD）位于内质网相关的复合物中，其中包含pp32（600832）和GZMA底物SET，HMG2（163906）和APE1（107748）。范等（2003）显示GAAD为NM23H1（156490），是一种抑制肿瘤转移的核苷二磷酸激酶，其特异性抑制剂（IGAAD）为SET。NM23H1结合SET，并通过GZMA切割SET的抑制作用释放。GZMA加载或细胞毒性T淋巴细胞攻击后，SET和NM23H1易位至细胞核，SET被降解，从而使NM23H1能够切割染色体DNA。NM23H1表达沉默的GZMA处理细胞对GZMA介导的DNA损伤和细胞溶解具有抗性，而过表达NM23H1的细胞更敏感。

Minakuchi等人通过使用SET的N端277个氨基酸作为诱饵进行酵母2杂交分析（2001）鉴定出SET结合蛋白-1（SETBP1；611060）。缺失和诱变分析显示SET的氨基酸182至223与SETBP1的氨基酸1238至1434相互作用。免疫沉淀分析证实，SETBP1与人骨肉瘤细胞系中的内源性SET相互作用。

缺血和癫痫发作导致神经元过度兴奋，这与脑酸中毒和神经元细胞死亡有关。刘等（2008年）发现神经元表面蛋白海藻酸激活小鼠脑中的溶酶体天冬酰胺内肽酶（AEP或LGMN；602620）并触发Set的降解，继而引起DNA切口和神经元细胞死亡。Pike-L（CENTG1; 605476）在细胞核中牢固结合Set并保护Set免受Aep在体外和体内的蛋白水解切割，从而减少了DNA损伤和神经元细胞死亡。海因酸或中风未能引起Aep缺陷小鼠的DNA切口和神经元细胞死亡。

DNA损伤导致促凋亡转录激活因子p53（TP53; 191170）的C端结构域中的赖氨酸乙酰化。Wang等（2016）发现含酸性结构域的蛋白质，包括SET，DAXX（603186），PELP1（609455）和VPRBP（DCAF1; 617259）结合了人细胞系中p53的脱乙酰化C末端结构域并抑制了p53功能。DNA损伤后乙酰化p53会破坏p53-SET相互作用并激活p53。SET的酸性结构域还与H3（参见602810），Ku70（XRCC6；152690）和FOXO1（FOXO1A；136533）的脱乙酰基但不乙酰化的富含赖氨酸的域相互作用。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，冯·林登等（1992）将SET基因分配给ABL的着丝粒9q34（189980）。

▼ 分子遗传学
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在包括母亲和儿子在内的6名常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106）的患者中，Stevens等人（2018）确定了SET基因杂合突变（见，例如，600960.0001 - 600960.0004）。通过外显子组测序发现突变，并通过临床遗传学实验室的共同努力确定患者。除1个家庭（母亲和儿子）外，所有突变均从头发生，并且预计所有突变均会影响4种SET转录亚型。史蒂文斯等（2018）指出，先前在3名无关联的智障患者中发现了新的杂合功能丧失SET突变。一项由Hamdan等人进行的大型研究显示，《解读发育障碍研究》（2017年）和1名智障患者（2014）（请参阅600960.0005）。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计所有突变都会导致功能丧失和单倍功能不足。史蒂文斯等（2018）指出SET在神经发生和神经元分化中起作用。研究结果表明，表观遗传调控模块的破坏可能导致智力残疾。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001智力发育迟缓，常染色体显性基因58
SET，4-BP DEL，NT167
史蒂文斯等人在一个常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106）的16岁男孩和他49岁的母亲（患者1a和1b）中进行了研究（2018）在SET基因的外显子2中鉴定出一个杂合的4 bp缺失（c.167_170del，NM_001122821.1），预计会导致移码和过早终止（Arg57LeufsTer10）。通过全外显子组测序发现的突变是从头发生在母亲体内。史蒂文斯等（2018）指出，在《解密发展性疾病研究》（2017）中，之前在2名无亲属智力障碍的患者中发现了SET基因中相同的从头杂合4 bp缺失。。未进行变体功能研究和患者细胞研究；然而，该变体预计会导致功能丧失和单倍功能不足。

.0002心理迟缓，自动体占主导地位58
SET，TRP95GLY
史蒂文斯等人在5.5岁男孩（患者2）中患有常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106）（2018）在SET基因的外显子3中鉴定了从头杂合的c.283T-G转化（c.283T-G，NM_001122821.1），导致在高度保守的残基上进行了trp95-gly（W95G）取代在NAP结构域中，其负责核心组蛋白和dsDNA结合。通过外显子组测序发现了该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003智力发育迟缓，常染色体显性基因58
SET，HIS118TYR
史蒂文斯等人在一个常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106）的4岁男孩中（患者3）（2018）在SET基因的第4外显子中发现了从头杂合的c.352C-T过渡（c.352C-T，NM_001122321.1），导致在高度保守的残基处发生his118-to-tyr（H118Y）取代在NAP结构域中，其负责核心组蛋白和dsDNA结合。通过外显子组测序发现了该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004智力发育迟缓，常染色体显性基因58
SET，2-BP DUP，NT689
史蒂文斯等人在一个常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106）的5岁男孩中（患者5）（2018）在SET基因的第6外显子中发现了从头杂合2 bp复制（c.689_690dup，NM_001122821.1），导致移码和过早终止（Gln231TyrfsTer29）。通过外显子组测序发现了该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005智力发育迟缓，常染色体显性基因58
套装，3-BP DEL，699CTT
在一个12岁男孩（患者115.81）患有常染色体显性遗传性智力低下-58（MRD58; 618106），Hamdan等人（2014年）确定SET基因中从头杂合的3 bp缺失（c.699_701delCTT，NM_001122821.1），预计会导致移码和过早终止（Tyr233Ter）。在Exome Variant Server数据库中找不到该突变。未进行变体功能研究和患者细胞研究。该患者属于41名儿童-父母三人组的一部分，其中该儿童患有智力障碍，他们接受了外显子组测序。