先天性肌强直；骨骼肌氯离子通道1

氯化肌通道CLCN1调节骨骼肌膜的电兴奋性。 骨骼肌具有异常高的静息Cl（-）电导，体外研究表明，这种电导的降低会导致人和动物模型中的电不稳定并导致肌强直。 肌肉Cl（-）电导主要由CLCN1氯化物通道介导（Steinmeyer等人，1994年总结）。

通过与主要大鼠骨骼肌氯化物通道CLCN1的同源性筛选，Koch等（1992）克隆了部分人CLCN1 cDNA，它覆盖了约80％的编码序列。 该区域在氨基酸序列上与大鼠通道相同88％。

Chen等（2013）发现CLCN1基因在人类的各个大脑区域，包括小脑，海马，脊髓，大脑皮层以及心脏中的表达。 Clcn1也在发育中和成年小鼠的脑和心脏中表达。 在小鼠大脑中，在海马的锥体和齿状颗粒细胞，小脑浦肯野细胞，分散的脑干核，额叶新皮层和丘脑中检测到了Clcn1的神经元表达。 结果表明，CLCN1除了其在骨骼肌中的已知作用外，还具有神经元功能和兴奋性。

▼ 基因功能
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Steinmeyer等（1994年）确定CLCN1的功能是一个齐聚物，最有可能具有4个亚基。

Pusch等（1995年）使用非洲爪蟾转染来证明先天性肌强直患者中发现的4种不同突变使CLCN1的门控向正电压转移（160800）。当这些突变的cDNA与野生型亚基共表达时，它们对异源通道施加了改变的电压依赖性，然后该异源通道仅在它们不能显着促进动作电位复极的电压范围内打开。没有这样的复极化，钠通道有足够的时间从失活中恢复，导致典型的强直性运动，这是一系列重复的动作电位。

▼ 生化特征
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低温电子显微镜

Mindell等（2001）报道了原核CLC通道同源物EriC的二维晶体的形成，该晶体重构为磷脂双层膜。这些晶体的低温电子显微镜分析产生了6.5埃分辨率的投影结构，该结构显示了二聚通道复合物中的离轴充水孔。

晶体结构

Dutzler等（2002年）介绍了两个鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的原核CLC氯化物通道的X射线结构，分别在3.0和3.5埃。两种结构均显示2个相同的孔，每个孔由同型二聚体膜蛋白中包含的单独亚基形成。

Estevez等人使用细菌CLC蛋白的3维晶体结构来预测参与氯离子通道抑制剂结合的残基（2003）确定了人CLCN1的一个抑制剂结合位点。结合位点位于氯离子结合位点附近，仅可从细胞内侧进入。Estevez等（2003年）得出结论，细菌CLC的结构可以通过保真度推断到哺乳动物氯化物通道。

▼ 基因结构
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洛伦兹等（1994）显示CLCN1基因的蛋白质编码序列被组织成23个外显子。它的上游区域包含一个规范的TATA框，几个用于肌原性转录因子的共有结合位点和2个其他假定的调控元件。

▼ 测绘
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通过印迹杂交到一组7号染色体特异性人类小鼠体细胞杂种，Koch等（1992）将CLCN1基因定位于7q32-qter。利用CLCN1基因中的RFLP，他们证明了基因座在7q35 与T细胞受体β基因座相关联（请参见186930）（theta = 0.0时最大lod = 5.23）。在小鼠中，先前已经证明了相应的基因座连接在第6号染色体上，这显示了与人7q同义同源性的其他证据（Steinmeyer等，1991）。

▼ 分子遗传学
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先天性肌强直

在3个兄弟中，它们由近亲父母出生，具有常染色体隐性先天性肌强直性疾病（贝克尔病；255700），Koch等（1992）确定了CLCN1基因的纯合突变（F413C；118425.0001）。George等在3个无关家庭的常染色体显性遗传性先天性肌强直性疾病（Thomsen病；160800）的患病成员中（1993）确定了CLCN1基因的杂合突变（G230E；118425.0002）。这些发现表明这两种疾病是等位基因。

Meyer-Kleine等（1995年）在CLCN1基因中鉴定出15个不同的突变，其中10个是新突变，在总共17个无关家庭和13名贝克尔型肌强直先天性患者中。另外一个家庭拥有主要的汤姆森形式。在德国人群中，三个突变占贝克尔染色体的32％。F413C，R894X（118425.0015）和外显子13（118425.0009）中的14 bp缺失。尽管有人将437A-T的转化描述为一种致病突变（Koty等，1994），但Meyer-Kleine等（1989）指出（1995）观察到它在3个肌强直家族和200个控制染色体中的5个中，与多态性相符。此外，突变437A-T cRNA在非洲爪蟾卵母细胞中功能性表达，并发现其诱导的电流与野生型电流没有区别。

在筛查6名无关的隐性贝克尔型肌强直患者时，Mailander等人进行了研究（1996）确定了4个新的CLCN1突变和先前报道的14bp删除。五例为纯合子，第六例为复合杂合子。Becker突变的杂合子携带者没有表现出肌强直的任何临床症状。然而，所有杂合子雄性，但没有杂合子雌性，均表现出肌电图肌强直放电，表明该突变对氯离子传导和雄性亚临床性肌强直的基因剂量效应。

Wollnik等（1997）分析了在爪蟾卵母细胞中功能表达后CLCN1基因的1个显性突变和3个隐性突变的影响。

Esteban等（1998年）指出，CLCN1基因中的31个特定突变与人类先天性肌强直有关，而小鼠中有3个与先天性肌强直有关。他们描述了一个常染色体隐性性肌强直先天性家庭的受影响成员的纯合子arg317-to-Gln（R317Q; 118425.0011）突变。杂合子兄弟的肌肉僵硬程度较轻，与潜伏性肌强直一致。父母并没有受到影响，尽管只有杂合子的母亲可以进行DNA研究。先前已在先天性汤姆森肌强直的家族中鉴定出相同的R317Q突变。取决于特定家族，在显性和隐性肌强直性先天性中都发现了至少两个其他突变，即G230E（118425.0002）和R894X。

Kubisch等（1998年）在CLCN基因中鉴定出4个新的错义突变，其中2个为强直性，2个为隐性性强直。前两个表现出经典的显性表型，具有显性负性作用，通过显着赋予杂合性患者中突变体/野生型异聚体通道电压转移。隐性突变之一也将电压依赖性转变为正值，但与野生型CLCN1的共表达几乎产生了野生型电流。突变异源通道的电压依赖性并不总是介于组成的同质通道亚基之间。这些复杂的相互作用在临床上与各种遗传模式相关，从具有不同渗透率的常染色体显性遗传到隐性遗传。

Sun等人在来自挪威和瑞典的18个无关家庭的患病成员中，常染色体显性遗传（5个家庭）和常染色体隐性遗传（13个家庭）（2001年）在CLCN1基因中鉴定出8个不同的突变（1个无意义，4个错义和3个剪接突变）。3个突变是新颖的。15名患者的两个等位基因都有突变，与隐性疾病一致。2个先证者在一个等位基因中具有突变；2个先证者没有CLCN1突变。在两个家族中，先证者中发现了3个CLCN1突变，Sun等人（2001年）怀疑这种现象可能被低估了，因为疾病基因的突变搜索通常以鉴定隐性遗传家族的两个突变而结束。由于某些突变的高携带者频率，具有先天性强直性肌强直分离的家族实际上可能代表了隐性遗传，其中未发现杂合个体已婚。这些发现与临床表现差异很大，对分类为显性汤姆森病或隐性贝克尔病提出了挑战。Sun等（2001年）建议，大多数先天性肌强直病例表现出隐性遗传，并带有一些修饰因子或遗传异质性。

在一项综述中，Pusch（2002）指出，已鉴定出60多个CLCN1突变引起肌强直，只有少数是显性的。突变体-野生型异二聚体中突变亚基的显性负效应被认为是显性突变的常见机制。

Duno等（2004年）报道了4个与先天性肌强直和R894X突变无关的家族：2个家族有一个突变等位基因，显示了显性遗传，而2个家族是R894X的复合杂合子和另一个突变，显示了隐性遗传。RT-PCR没有显示肌肉中总的CLCN1 mRNA与遗传模式之间的任何关联，但是具有最严重表型的显性家族表达的R894X mRNA等位基因的预期量是隐性家族的两倍。Duno等（2004）提出等位基因表达的变化可能是先天性肌强直症中疾病表达和病情发展的调节剂。

Raja Rayan等（2012年）在隐性肌强直先天性的60个家庭中进行了对CLCN1基因特异的多重连接依赖探针扩增（MLPA），其中隐性肌无突变或仅鉴定出一个致病性CLCN1突变。在4名（6.7％）患者中结果为阳性：发现2名无关患者在第二个等位基因的CLCN1基因内有2个不同的多外显子缺失，另外2名患者具有CLCN1基因8至14号外显子的纯合重复（118425.0020）。2名重复的患者均来自伊拉克，但无关。两名伊拉克患者均患有严重的疾病，并在婴儿期发病。单倍型分析表明该重复突变的创始人效应。Raja Rayan等（2012年） 得出结论，涉及CLCN1基因的拷贝数变异是先天性隐性肌强直患者的重要遗传机制，而MLPA分析可能有助于遗传咨询。

强直性营养不良

强直性肌营养不良症（DM1; 160900）是由DMPK基因（605377.0001）的三核苷酸重复扩增引起的。在DM中，包含扩展的CUG或CCUG重复序列的RNA的表达与骨骼肌的变性和重复动作电位（肌强直）有关。使用来自DM的转基因小鼠模型的骨骼肌，Mankodi等（2002年）表明扩大的CUG重复的表达使跨膜氯化物的电导降低到远低于预期引起肌强直的水平。扩展的CUG重复序列触发了pre-mRNA与CLCN1的异常剪接，导致CLCN1蛋白从表面膜上丢失。Mankodi等（2002年）在DM1和DM2中发现了CLCN1剪接和表达中的类似缺陷（602668）。作者提出，突变RNA对CLCN1 RNA加工的显性作用导致DM中的氯离子通道病和膜超兴奋性。

Charlet-B等（2002）证明了由于CLCN1前mRNA的异常剪接，在DM1骨骼肌组织中的CLCN1 mRNA和蛋白质的损失。他们发现，在DM1横纹肌中升高的剪接调节因子CUG结合蛋白（CUGBP; 601074）与CLCN1 pre-mRNA结合，而正常细胞中CUGBP的过表达重现了CLCN1剪接的异常模式。 DM1骨骼肌。Charlet-B等（2002年）提出，替代剪接调控的破坏会导致DM1的主要病理特征。

关联待确认

有关CLCN1基因变异与特发性全身性癫痫之间的可能联系的讨论，请参见118425.0021（EIG；请参见600669）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Aminoff等（1977）发现先天性肌强直患者与对照组相比，在反复刺激下复合运动动作电位（CMAP）明显降低。尽管减量的存在与肌强直的程度无关，但通常在常染色体隐性疾病患者中观察到。Colding-Jorgensen等（2003）发现所有6个显性P480L（118425.0006）突变的患者的CMAP降低超过30％。R894X患者（118425.0015）突变，有些减小了很多，有些减小了，有些没有变化。两名具有2个​​CLCN1突变的患者，其中1个带有R894X突变，其病情下降幅度超过80％。减量的存在与疾病的严重程度无关。Colding-Jorgensen等（2003年）得出结论，CMAP的降低可能发生在先天性强直性肌强直中，并且可能反映了特定突变引起的氯离子传导减少的程度。

▼ 动物模型
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发现常染色体隐性性强直性肌强直先天性动物模型Adr（“抚养权的发展”）小鼠是由于小鼠染色体6上的一个突变（Rudel，1990）导致的，该基因组的一个区域与人类染色体具有同源性7q31-q35。小鼠的基因座在Tcrb和Hox1的基因座之间。Steinmeyer等（1991）发现Adr小鼠表型是由转座子插入突变引起的，该突变改变并失活了肌膜氯化物通道基因。这些发现证实了Adr小鼠是人类贝克尔病的真实模型。

Wu和Olson（2002）确定，具有灭活的Clcn1基因的Adr小鼠，氧化纤维数量增加，缺乏糖酵解纤维，并显示肌肉肥大，与Becker综合征患者相似。通过将Clcn1-null小鼠与带有Mef2（600660）依赖性报道基因的小鼠一起繁殖，他们发现Mef2的转录活性在强直肌中得到了显着增强。Mef2的诱导与增强的DNA结合活性无关，但与Mef2的激活剂p38 Mapk的激活（参见600289）以及与抑制Mef2的II类组蛋白脱乙酰基酶（HDACs；参见605314）的表达降低相关。活动。Wu and Olson（2002）假设Clcn1的突变会改变细胞内钙水平，导致II类Hdac缺乏症和p38 Mapk活化的综合作用，导致Mef2转录活性上调，随后基因表达的长期变化和纤维类型转化。

贝克等（1996年）指出，有关常染色体显性先天性强直性肌强直性肌强直的先天性常态性先天性强直肌强直性肌强直性肌强直性强直性肌强直性肌强直的先天性强直肌强直性肌强直性肌强直性肌强直性强直性肌强直性肌强直性肌强直性肌强直它的继承方式。这些动物通常被称为“昏厥”，“神经紧张”，“僵硬”或“癫痫”山羊，因为它们会产生严重的急性肌肉僵硬并变得不活动，并在试图进行突然的剧烈运动或跌倒时经常跌倒。惊呆了。科比及其同事阐明了山羊肌强直的发病机理（科比，1962；利皮基和科比，1966））他首先描述了受影响动物肌肉纤维中静息氯离子传导的严重减少。同一小组（Adrian和Bryant，1974年）也证明，浸泡在无氯溶液中的正常骨骼肌纤维中可能产生肌强直。贝克等（1996）证明了在这个具有历史意义的动物模型中降低肌肉氯化物电导的分子基础。他们发现了单个核苷酸的变化（从GCC到CCC），导致山羊肌肉氯化物通道C端的保守残基中有ala885-pro（A885P）取代，即终止密码子中的104个残基。突变的异源表达表明通道的稳态激活中点发生了明显的（+47 mV）移动，从而导致在骨骼肌的静息膜电位附近的电压下通道打开的可能性降低。

▼ 等位基因变异体（21个示例）：
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.0001 MYOTONIA CONGENITA，常染色体渐进性
CLCN1，PHE413CYS
在三个常染色体隐性遗传性先天性肌强直（贝克尔病；255700）的兄弟中，他们是近亲父母出生的（1992年）确定了CLCN1基因的纯合T到G转换，导致phe413到cys（F413C）替代推定膜跨度D8的末端。该残基位于通道蛋白的高度保守区域，预计该区域将形成跨膜的α螺旋，并可能是渗透孔的一个组成部分（George等，1993）。

Koch等（1993）在携带隐性肌强直先天性基因的15％的染色体中发现了F413C错义突变。

.0002先天性肌强直
CLCN1，GLY230GLU
George等在3个无关家庭的常染色体显性遗传性先天性肌强直性疾病（Thomsen病；160800）的患病成员中（1993年）确定了CLCN1基因的G到A过渡，导致在第三个和第四个预测的跨膜片段之间发生了gly230到glu（G230E）取代。该甘氨酸残基在此类氯化物通道蛋白的所有已知成员中都是保守的。用于此突变的密码子号基于CLCN1的可用部分长度cDNA。当全长cDNA已知时，密码子数从180变为230（乔治，1997年）。

在功能性表达研究中，Fahlke等（1997年）发现G230E突变引起阴离子和阳离子选择性的显着变化，以及电流-电压关系的整流的根本变化。野生型通道的特征在于明显的向内整流和选择性的特征模式，而G230E在正电势下具有向外的整流作用和不同的选择性模式。此外，突变体的阳离子-阴离子渗透率比野生型通道大得多。

.0003先天性肌强直
CLCN1，IVSDS，GA，+ 1
Lorenz等人在患有隐性肌强直的德国家庭的患病者中（255700）（1994）确定了CLCN1基因2个突变的化合物杂合性：外显子8末端的剪接共有位点出现979G-A过渡，外显子14发生了1488G-T颠换，导致arg496-ser（ R496S; 118425.0004）。R496S cRNA在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达没有产生可检测的电流。此外，它在共表达测定中没有抑制野生型电流，证实它是隐性突变。据报道外显子8中的G-A过渡影响外显子的最后一个核苷酸。如果这干扰了在该外显子/内含子边界处的mRNA剪接，则在使用内含子中的51个其他氨基酸或其他剪接位点后，翻译产物将被终止密码子终止。或者，如果剪接正常，则该突变将导致异亮氨酸替换为位置327（V327I）的缬氨酸。由于该残基在该基因家族的成员中并不保守，并且大多数成员在此位置具有带负电荷的谷氨酸残基，这种替代不太可能对通道功能产生巨大影响。这将导致异常的剪接作为G979A突变的影响。

.0004先天性肌强直
CLCN1，ARG496SER
为了讨论CLCN1基因中的arg496-to-ser（R496S）突变，Lorenz等人在患有隐性肌强直的家庭（255700）的受影响成员中以复合杂合状态发现（1994），参见118425.0003。

.0005先天性肌强直
CLCN1，GLY482ARG
在患有先天性贝克尔肌强直的家庭（255700）中，科赫等人（1994年）确定了CLCN1基因的突变，导致gly482到arg（G482R）取代。有趣的是，这种产生隐性表型的突变只是从pro480到leu（P480L; 118425.0006）突变中除去了2个密码子，从而导致先天性强直性肌强直型。

.0006先天性肌强直
CLCN1，PRO480LEU
在Thomsen自己的家庭（Thomsen，1876；Thomasen，1948）的患病成员中，常染色体显性先天性先天性肌强直（160800），Steinmeyer等（1994年）确定了CLCN1基因的杂合突变，导致pro480到leu（P480L）取代。功能表达研究表明，P480L突变通过显性负效应极大地抑制了正常的CLCN1通道功能。

Koch等（1994）也报告了P480L突变是汤姆森病的病因。

Pusch等（1995）将携带P480L突变的cDNA转染到非洲爪蟾卵母细胞中，表明门控向正电压方向发生了90 mV的大位移。在进一步的结构研究中，他们用18种不同的氨基酸替代了异亮氨酸290。用缬氨酸替代使门控移动了-17毫伏。在所有其他替代方案中，门控要么移至更多的正电压，要么不产生高于背景的电流。

Colding-Jorgensen等（2003年）发现所有6名P480L显性突变患者的CMAP下降均超过30％，这与作者认为与突变引起的大电压漂移有关。

.0007 MYOTONIA LEVIOR
CLCN1，GLN552ARG
Lehmann-Horn等在2个兄弟中有轻度形式的强直性肌强直，称为轻肌强直（见160800）（1995年）在CLCN1基因的第15外显子中鉴定到1655A-G过渡，导致gln552-arg（Q552R）取代。他们受影响的母亲也有突变。该发现表明强直性肌强直是汤姆森氏病的变体或等位基因形式。

通过功能表达研究，Ryan等（2002年）证明具有Q552R突变的CLCN1通道正常形成，但具有改变的门控特性。与野生型通道相比，突变型通道的电压依赖性偏移了+90 mV以上，导致通道的打开概率降低。

.0008先天性肌强直
CLCN1，ILE290MET
Lehmann-Horn等人在一个患有汤姆森肌强直的家庭的受影响成员中（160800）（1995年）确定了CLCN1基因中的870C-G颠换，导致ile290-to-met（I290M）取代。

.0009先天性肌强直
CLCN1，14-BP DEL
对于患有贝克尔肌强直的患者（255700），Meyer-Kleine等人（1994）发现CLCN1基因的外显子13的14个bp删除。

Lehmann-Horn等人在一个由索引病人及其母亲接受Becker（1977）检查的家庭中，他们将他们的疾病归为先天性强直性肌强直（1995）发现，该先证者在CLCN1基因的外显子13中具有14bp的缺失是纯合的（涉及核苷酸1437-1450）。索引患者的两个非强直子均是缺失的杂合子。

在法国的加拿大隐性肌强直患者中，Dupre等人（2009年）发现14 bp缺失的纯合性导致了严重的表型，并伴有肥大，中度肌强直和短暂性肌无力。

.0010先天性肌强直
CLCN1，GLU291LYS
Pusch等人在2个常染色体隐性先天性肌强直的同胞中（255700）（1995）确定了CLCN1基因中两个突变的化合物杂合性：glu291-to-lys（E291K）和arg894-to-ter（R894X；118425.0015）。功能表达研究表明，E291K通道在-140至100毫伏之间不产生电流，表明该突变完全消除了通道活性。与邻近氨基酸的突变相反（I290M; 118425.0008）（由于与野生型单体相互作用而起主导作用），因此E291K突变是隐性的。尽管I290M突变体将氯离子通道的电压依赖性转移为正（通过具有野生型亚基的同聚物或异聚体），但E291K突变没有相互作用的证据，也没有改变电压依赖性。

.0011先天性肌强直
包括先天性肌强直
CLCN1，ARG317GLN
arg317-to-gln（R317Q）突变说明了常染色体显性肌强直性先天性（160800）或常染色体隐性性肌强直性先天性（255700）的发生，具体取决于家庭背景。Meyer-Kleine等（1995年）观察到显性先天性汤姆森肌强直中的R317Q突变。Esteban等（1998）在贝克尔先天性肌强直症中观察到这一现象，并指出了根据特定家庭而被观察为隐性或显性的其他突变。

.0012先天性肌强直
CLCN1，GLY499ARG
在一个患有先天性贝克尔肌强直的男孩（255700）中，Zhang等人（2000年）在CLCN1基因的第14外显子的1495位密码子处发生了C到T转换，导致在假定的CLCN1蛋白跨膜结构域10中有499位甘氨酸（GlyR499）取代为arg（G499R）。与在超极化时失活的正常CLCN1通道相反，当在高细胞内氯化物浓度下测量时，G499R CLCN1的功能性表达会产生超极化活化的氯化物电流。当用生理氯化物跨膜梯度测量时，电流被消除。对其他gly449突变体的电生理分析表明，G499R突变引入的正电荷可能是这种独特的门控行为的原因。

.0013先天性肌强直
CLCN1、1-BP INS，831G
Nagamitsu等在2个具有常染色体隐性先天性肌强直的非裔美国同胞中（255700）（2000年）确定了CLCN1基因2个突变的化合物杂合性：外显子7中有1 bp插入（831insG），导致第289位密码子过早终止，外显子23中有C到T跃迁，导致pro932到leu（P932L; 118425.0014）取代。除了全身性肌强直和近端肌肉肥大以外，同胞还表现出进行性肌无力，关节挛缩和营养不良性肌肉病理。

.0014先天性肌强直
CLCN1，PRO932LEU
为了讨论CLCN1基因中的pro932-leu（P932L）突变，由Nagamitsu等人在具有常染色体隐性先天性肌强直性先天性肥胖的同胞（255700）中以复合杂合状态发现（2000），参见118425.0013。

.0015先天性肌强直
包括先天性肌强直
CLCN1，ARG894TER
为了讨论CLCN1基因中的arg894-to-ter（R894X）突变，由Pusch等人在具有常染色体隐性性强直性先天性肌无力的同胞（255700）中以复合杂合状态发现（1995），参见118425.0010。

Meyer-Kleine等对常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传（160800）的先天性肌强直患者进行了研究（1995年）确定了CLCN1基因的突变，导致R894X取代。R894X突变体在非洲爪蟾卵母细胞中的功能性表达表明氯化物电流大大降低，但没有完全消除。此外，在共表达研究中，它对野生型电流具有弱的显性负性作用。预测杂合子携带者的电流减少接近临界值，足以引起肌强直。

Sun等（2001）发现北部斯堪的纳维亚人口的R894X突变的载波频率为0.87％。

在加拿大的一个患有肌强直的加拿大家庭中，Dupre等人（2009年）发现R894X突变可以半显性或隐性方式表达。该先证者对R894X突变是杂合的，具有肌肉僵硬和轻度的热身现象，但在EMG上没有明显的per击性肌强直，也没有肌强直。相反，她的女儿是R894X和R300X（118425.0017）突变的复合杂合子，表现出中等程度的严重表型和普遍的肥大，与常染色体隐性贝克尔肌强直一致。该化合物杂合基因型显示出对苯妥英钠，美西律和奎宁的抗性。

.0016先天性肌阵挛，常染色体显性
CLCN1，MET128VAL
在患有常染色体显性遗传性先天性肌强直的家庭的受影响成员中（160800），Colding-Jorgensen等人（2003年）确定了CLCN1基因的杂合A到G过渡，导致met128到Val（M128V）取代。

.0017先天性肌强直
CLCN1，ARG300TER
为了讨论CLCN1基因中的arg300-to-ter（R300X）突变，Dupre等在常染色体隐性性强直性先天性肌强直性肌炎患者中发现了复合杂合状态（255700）（2009），请参阅118425.0015。

.0018先天性肌强直
CLCN1，SER189PHE
Dupre等在2名法国法国妇女中患有常染色体显性遗传性先天性肌强直（160800）（2009）在CLCN1基因鉴定了杂合的ser189对phe（S189F）替换。两名妇女均出现轻度波动的肌强直和轻度肌肉肥大，并报告经期和妊娠症状加重。

.0019先天性肌阵挛，常染色体显性
包括先天性肌无力
CLCN1，TRP433ARG
Dupre等（2009年）在法国人患有常染色体显性肌强直性（160800）和隐性肌强直性（255700）的加拿大加拿大患者中，在CLCN1基因中鉴定出杂合或纯合的trp433-arg（W433R）替代。隐性表型的特征是严重的肌强直，吞咽困难，下肢肌肉中普遍存在的肥大和热身现象。

.0020先天性肌强直
CLCN1，DUP，EX8-14
Raja Rayan等在2名无亲缘关系的伊拉克妇女中出现严重的婴儿性先天性肌强直（255700）（2012年）确定了CLCN1基因第8至14外显子的纯合重复，预计会导致移码。两名患者均来自近亲，并有多个受影响的家庭成员。通过特定于CLCN1基因的多重连接依赖性探针扩增（MLPA）鉴定重复，并且在124条对照染色体或变异数据库中未发现重复。单倍型分析表明该重复突变的创始人效应。Raja Rayan等（2012年） 得出结论，涉及CLCN1基因的拷贝数变异是先天性隐性肌强直患者的重要遗传机制，而MLPA分析可能有助于遗传咨询。

.0021未知的变种
CLCN1，ARG976TER
该变体被归类为未知意义的变体，因为尚未确认其对特发性全身性癫痫的贡献（EIG;参见600669）。

Chen等人在一名EIG的26岁意大利妇女中（2013年）在CLCN1基因的第23外显子中发现了一个从头杂合的c.2926C-T过渡（c.2926C-T，NM_000083），导致arg976-to-ter（R976X）取代并截短了12个残基的远端C末端。通过291名癫痫患者的外显子组测序发现的突变在dbSNP或1000 Genomes Project数据库中未找到。该患者患有混合性癫痫类型的全身性药物耐药性癫痫，包括全身性强直性阵挛性发作和失神性癫痫发作。她的第一次癫痫发作发生在11个月大的高热病期间。脑电图反复显示广义尖峰波放电。此外，她在9岁时还表现出了强直性作家的抽筋，后来逐渐缓解。成年人的肌电图未见肌强直放电的迹象。脑MRI和认知功能正常。Chen等（2013）发现了CLCN1基因在多个人脑区域的表达，并表明在该患者中鉴定出的突变可能导致神经元过度兴奋，从而有助于癫痫发作表型。