胰腺癌免疫治疗新进展
癌症人人都怕，更何况是素有“癌王”之称的胰腺癌。不过近年来免疫治疗突飞猛进，给很多晚期胰腺癌患者带来了希望。大家都知道免疫治疗好，可具体好在哪里，试验效果如何，又适合那些阶段的胰腺癌患者使用，对这些问题还是有些“黑人问号”。
本期文章将为大家带来当下最炙手可热的治疗方法——免疫治疗，为大家介绍关于胰腺癌免疫治疗的方法和最新进展。
01 胰腺癌免疫治疗有哪些
近年，免疫疗法在肿瘤治疗上取得的突破性进展，CAR-T疗法、免疫点抑制剂以及肿瘤疫苗治疗等免疫疗法已经在治疗恶性肿瘤方面表现出一定疗效。
PD-1/PD-L1
胰腺癌的预后极差与其自身的免疫抑制微环境、肿瘤内T细胞的浸润率明显降低有着密不可分的关系。正是因为胰腺癌自身的特殊免疫环境，使得T细胞的生物活性异常，肿瘤细胞免疫逃逸，免疫检查点异常等情况纷纷出现[1]。
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目前，有研究人员认为如果通过有效的手段阻断这些免疫检查点分子的功能，导致肿瘤的免疫抑制系统难以维持，继而解除肿瘤细胞的逃逸机制，使得机体免疫细胞重新激活而清除肿瘤细胞[2]。因此，选择有效的 PD-1/PD-L1抑制剂来阻断PD-1和PD-L1的结合能有效逆转肿瘤细胞免疫逃逸，有助于增强肿瘤杀伤T细胞的功能，抑制肿瘤生长。
肿瘤疫苗治疗
肿瘤疫苗通过诱导特异性抗肿瘤免疫而达到治疗肿瘤的目的。目前针对胰腺癌有多种多样的疫苗，包括树突状细胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗等，其中树突状细胞疫苗被认为最有应用前景。
研究表明[3]，树突状细胞疫苗可以使树突状细胞表面CD40、CD80、CD83和CD86等表面标志物增多，从而增强其抗原提呈作用，刺激T细胞活化并杀伤胰腺癌细胞。同时，如果将树突状细胞疫苗与其他治疗联合应用会取得更好的疗效，例如吉西他滨联用树突状细胞疫苗，不但可以增强T细胞免疫反应，还可以增强全身化疗作用[4]。
CAR-T疗法
嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR） T细胞疗法是一种过继细胞疗法，通过单采血液成分从患者或供体收集T细胞，然后大量扩增T细胞并对它进行遗传修饰，使其表达识别肿瘤细胞的CAR。最后，将CAR-T细胞注入患者体内靶向杀死肿瘤细胞[5]。
CAR-T细胞疗法作为一种新型的治疗方式，不仅在血液恶性肿瘤中表现出显著的疗效，同时也在实体肿瘤中，比如胰腺癌中表现出潜在的研究和治疗价值[6]。
02 什么时候选择免疫治疗
胰腺癌属于恶性程度高、诊断和治疗都较困难的消化系统恶性肿瘤，手术和放、化疗是胰腺癌的主要治疗方式，但是这些治疗手段本身也具备着一定的副作用，比如手术可能会导致癌细胞残留，易发生后期转移；放、化疗会导致患者出现骨髓移植、消化道反应以及肝损伤、神经毒性等。
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而免疫治疗是一种可以通过提高机体免疫系统对肿瘤细胞的敏感度，特异性杀伤肿瘤细胞，以达到抑制肿瘤生长乃至消灭肿瘤目的的一种治疗方法。这种免疫疗法和靶向治疗、化疗有着本质的区别，免疫疗法不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别癌细胞的免疫细胞，协同机体免疫系统杀伤肿瘤，抑制肿瘤的生长和进展[7]。
既然免疫治疗效果那么好，能不能在胰腺癌整个治疗过程中都使用免疫疗法进行治疗？实际上，胰腺癌的治疗方法取决于多种因素，比如肿瘤的大小、部位、扩散情况等，不同阶段不同类型的胰腺癌患者采取的治疗措施是不同的。
在早期，手术切除术是治疗胰腺癌最有效的治疗方式。如果胰腺癌没有出现扩散，但手术又无法将癌细胞完全切除，那么此阶段可使用放、化疗结合。放化疗可以在手术前进行，以缩小肿瘤，也可以在手术后使用，防止复发。但由于放化疗存在较大的副作用，部分患者无法承受，因此退而求其次选择免疫治疗。
免疫治疗是作为胰腺癌继手术、放化疗和靶向之后的一种重要的辅助治疗方法，可以控制肿瘤的发展，最大程度延长患者的总生存期。如果胰腺癌患者在确诊后已无法进行手术，那么可以考虑放疗结合免疫疗法进行治疗[8]。此外，免疫治疗不仅可以减轻放化疗副作用，还可以有效杀死术后残余癌细胞，提升放化疗效果，激活全身免疫系统，增强患者机体免疫力。
03 CAR-T免疫治疗的新进展
CAR-T疗法是指通过采集患者外周血的T细胞，在体外将识别肿瘤相关抗原的抗体基因与T细胞嵌合，进而将重新编码的T细胞回输入患者体内的免疫疗法[9]。全程精准定位肿瘤细胞的位置，如同一个GPS。
基于如此优秀的“作战能力”，已被归列为继传统手术、放化疗以外的新型抗肿瘤免疫疗法。那么，CAR-T免疫治疗的具体效果到底如何呢？
1月21日，一项发表在《Clinical Cancer Research》的研究中发现了一种特殊蛋白，利用这种蛋白作为靶点，研究人员就能成功开发出一种CAR-T细胞疗法（一类免疫疗法），在临床前模型中杀灭胰腺癌细胞[10]。
这项研究中，研究人员首次识别出了针对胰腺癌的特异性靶向性蛋白，并且在临床前模型中的研究中发现，CAR-T可以有效杀死胰腺导管腺癌培养物中表达CEACAM7的细胞。
1月27日，国际知名期刊Science 转录 Medicine在线发表了上海交通大学生命科学技术学院长聘副教授杨选明课题组最新研究成果。该研究首次发现抗原非依赖OX40信号，为提高CAR-T细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略[11]。
研究者在目前临床上运用最广泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR（20BBZ CAR）载体的基础上增加一个全长的共刺激受体，构建了靶向CD20的新型CAR-T细胞。通过比较12种共刺激受体，研究人员发现包含OX40共刺激受体的20BBZ-OX40 CAR-T细胞有更好的扩增和抗肿瘤能力。
与传统的20BBZ-CAR-T细胞相比，经新型CAR-T细胞疗法（20BBZ-OX40 CAR-T）治疗后，白血病肿瘤荷载小鼠的存活时间延长。
20BBZ-OX40 CAR-T治疗组小鼠生存期延长
鉴于20BBZ-OX40 CAR-T细胞在小鼠模型的优异抗肿瘤效果，研究者进行了初步临床试验。
此次初步临床试验共招募了5例患者，均完成了20BBZ-OX40 CAR-T细胞治疗。最终结果令人惊艳！5例患者中，其中2例完全缓解，3例部分缓解，有效率达到100%！
而且此款新型CAR-T细胞在患者体内有非常强的扩增能力，在1例患者中，其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%。同时CAR-T具有良好的安全性！虽然该试验的对象较少，但后续的治疗还是非常值得期待的！
以上两项研究，标志着科学家们在治疗胰腺癌疗法的开发上又向前迈进了一步。目前，CAR-T疗法已成为当下最具潜力的肿瘤免疫治疗方法，为患有难治性癌症的患者提供了治疗希望。
不过考虑胰腺癌本身存在的异质性、微环境的复杂性、靶点的非特异性、瘤体组织的特异性等特点，CAR-T免疫疗法在胰腺癌治疗中的应用目前还面临重大挑战。相信随着分子生物学和分子免疫学的不断发展，在不久的将来能够形成一套完整可行的综合治疗体系，并惠及更多胰腺癌患者！
