银罗素综合征5；Silver-Russell银罗素综合征

哺乳动物HMGIC / Y（HMGA；另请参见600701非组蛋白染色体蛋白通常被称为建筑蛋白，参与多种细胞过程，包括调节可诱导基因转录，将逆转录病毒整合到染色体中以及诱导肿瘤转化和促进癌细胞的转移进程。它们的特征在于存在3个拷贝的保守的DNA结合肽基序（AT-钩），其优先与许多富含AT的启动子和增强子DNA调节元件的小沟结合。尽管它们在溶液中自由时没有实质的二级结构，但它们通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用来组织核蛋白-DNA转录复合物的框架。Grosschedl等，1994；Reeves和Beckerbauer，2001年）。

细胞遗传学位置：12q14.3
基因座标（GRCh38）：12：65,824,459-65,966,290

▼ 克隆和表达
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Patel等人使用小鼠Hmgic片段筛选人肝癌cDNA文库，然后进行RT-PCR（1994）克隆了HMGIC（HMGA2）。推导的109个氨基酸具有3个基本段，每个基本段包含9个氨基酸和一个高酸性C末端，具有多个磷酸化位点。它与小鼠同源物仅有5个氨基酸差异。二维凝胶电泳显示HMGIC在3种肝癌细胞系中表达，但在5种造血细胞系中不表达。

通过Northern印迹分析，Zhou等（1995）发现在测试的18个成人组织中没有小鼠Hmgic的表达。但是，Hmgic表达早在小鼠胚胎发生后10.5天观察到，并在15.5天后基本消失。Hmgic几乎仅在未分化的间充质细胞中表达。

Hauke等（2005年）确定了人类细胞系，培养的组织和原发性正常组织中的几种替代HMGA2转录本。人类脂瘤细胞系的Northern印迹分析显示全长HMGA2和5个其他转录物的表达，这些转录物由外显子1-3和部分内含子3组成，但不包含外显子4-5。

使用比较基因组分析，冯·阿森（von Ahsen）等（2008年）确定了人类，小鼠和其他哺乳动物物种中HMGA2基因内含子3内的高度保守区域。在小鼠中，该区域产生microRNA Mir763。

▼ 基因结构
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Chau等（1995）证明HMGIC基因由5个外显子组成，第一个和最后一个包括长的非翻译区。5个素数的UTR包括一个（CA / T）n域和一个多态（CT）n域。外显子1-3分别编码3个基本的DNA结合结构域（AT钩），外显子4编码具有HMGIC特征的11个氨基酸序列，而HMGIY不存在，外显子5编码酸性C末端结构域。Ashar等（1996）也对该基因进行了表征，并显示该基因跨度至少为60 kb，内含子3延伸至少为25 kb。

Manfioletti等（1995）发现老鼠的Hmgic基因有5个外显子。它长于50 kb。在小鼠中也鉴定出高度同源的Hmgic假基因。

▼ 测绘
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周等（1995）发现小鼠Hmgic基因突变是“侏儒”表型的原因（见动物模型），它对应到与人类12q14-q15有同系同源性的小鼠10号染色体区域。

双方Ashar等（1995年）和Schoenmakers等（1995）确定HMGIC为12q15的1.7 Mb多畸变区域内的候选基因，该基因具有在许多类型的良性肿瘤（如子宫平滑肌瘤，脂肪瘤和涎腺多形性腺瘤）中发现的复发断点（Rohen等， 1995）。

通过CEPH家谱中的连锁分析，Ishwad等人（1997）将HMGIC基因定位于12q13-q15，在HMGIC与标记D12S102和D12S8之间未观察到重组。

▼ 基因功能
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在“侏儒”小鼠中发现Hmgic基因突变，表明HMGIC在异常的生长发育中起作用。由于“侏儒”小鼠体内脂肪的重量成比例地减少，因此，Ashar等人（1995年）表明HMGIC通常可以在脂肪形成中起作用。

为了研究HMGIC在脂肪形成和肥胖中的作用，Anand和Chada（2000）检测了Hmgic在成年肥胖小鼠脂肪组织中的表达。部分或完全缺乏Hmgic的小鼠抵抗饮食诱发的肥胖。Hmgic的破坏导致瘦素缺乏症（肥胖/肥胖症；见164160）以基因剂量依赖性方式引起的肥胖症减少。Anand和Chada（2000）得出的结论是，他们的研究暗示HMGIC在脂肪细胞增殖中的作用，表明它可能是肥胖治疗肥胖的特定靶标。评论Anand和Chada（2000），Danforth（2000）的工作报告的观察结果提示，脂肪细胞易患II型糖尿病（请参阅125853）。他建议，这可以解释普遍性和高细胞性肥胖患者中II型糖尿病的患病率比中枢性肥胖患者低，后者由于遗传或环境原因已经失去了通过分化新的脂肪细胞来容纳过多能量的能力。

为了评估HMGIC成分在脂肪瘤发生中的作用（151900），Arlotta等人（2000）在转基因小鼠中表达了Hmgic的3个DNA结合结构域。尽管截断的Hmgic蛋白无处不在，但转基因小鼠在生命的早期发展出了选择性的脂肪组织丰度，显示出明显的脂肪组织炎症，并且脂瘤的发生率异常高。这些发现表明，在没有C末端融合伴侣的情况下，HMGIC的DNA结合结构域足以扰动脂肪形成并易患脂肪瘤。

弗格森等（2003）显示，抑制组蛋白脱乙酰基酶降低了小鼠和人类细胞中瞬时Hmga2启动子的活性，并显着降低了小鼠成纤维细胞中内源性Hmga2 mRNA的稳态水平。交联的染色质免疫沉淀分析显示Sp1（189906），Sp3（601804）以及Hmga2启动子上的乙酰化H3和H4的结合减少。

HMGA2-LPP（600700）融合蛋白包含HMGA2 的N端DNA结合结构域，与LPP的C端LIM结构域融合。除了其在脂肪形成中的作用，久保等（2006年）表明HMGA2-LPP可能促进软骨形成。记者基因检测表明，HMGA2-LPP，全长野生型HMGA2和HMGA2的N末端片段在转染的HeLa细胞中激活了Col11a2（120290）启动子，但LPP的C末端片段却没有。

迈尔等（2007）报道，与人类肿瘤相关的染色体易位破坏了LET7（参见605386）miRNA 对HMGA2的抑制。这种破坏性的阻抑促进了不依赖于锚定的生长，这是致癌转化的特征。因此，失去miRNA指导的癌基因抑制提供了肿瘤发生的机制，而破坏单个miRNA与靶标的相互作用可以在哺乳动物细胞中产生可观察到的表型。

Lee和Dutta（2007）使用数据库分析，萤光素酶报告基因测定法和诱变技术，在HMGA2的3-primary UTR中鉴定了6个功能性LET7目标位点。作者用来代表所有LET7 miRNA 的LET7B（MIRNLET7B; 611249）和LET7E（MIRNLET7E; 611250）的组合异位表达降低了肺癌细胞系中HMGA2的表达和细胞增殖。相反，抑制LET7诱导HMGA2 mRNA和蛋白。没有3引物UTR的HMGA2 ORF的过表达挽救了LET7对肺癌细胞的生长抑制作用。

Li等人使用定量RT-PCR，敲低和微阵列分析（2007年）确定HMGA2是与人类胚胎干细胞间质细胞分化，脂肪形成和细胞增殖相关的基因的调节剂。

DNA双链断裂（DSB）的非同源末端连接（NHEJ）需要DNA依赖性蛋白激酶复合物（DNA-PK），该复合物由Ku70（XRCC6 ; 152690）-Ku80（XRCC5; 194364）异二聚体组成亚基DNA-PKcs（PRKDC; 600899）。Li等人使用几种哺乳动物细胞系（2009年）发现HMGA2在修复DSB的过程中调节了NHEJ加工，其过表达导致染色体畸变和非整倍性的积累。HMGA2在HeLa细胞中的过表达导致在ser2056和thr2609处DNA-PKcs的过度磷酸化以及γ-H2AX（H2AFX; 601772）诱导DSB之前和之后。相反，敲除HMGA2可以降低DSB诱导前后DNA-PKcs的过度磷酸化。实时成像显示，DNA-PKcs的存在时间延长，并且辐射后DSB位置的γ-H2AX清除延迟。Li等（2009年）得出的结论是，HMGA2过表达会阻碍NHEJ并导致基因组不稳定。

染色体重排

由FISH，Schoenmakers等（1995年）表明，在8种不同类型的良性肿瘤（脂肪瘤，多形唾液腺瘤和子宫平滑肌瘤）中，大多数转折点都属于HMGIC基因。大多数断裂在140kb第三内含子内。他们描述了从染色体3的脂肪瘤优先伴侣LPP（600700）的cDNA克隆的分离，该伴侣通过良性脂肪瘤（151900）中的t（3; 12）易位与HMGIC基因融合。

在FISH研究中，Ashar等人（1995）发现与脂肪瘤相关的易位中HMGIC基因的3-prime末端明显缺失。从另外两个脂瘤中分离出嵌合转录物，其中HMGIC DNA结合结构域（AT钩基序）与LIM或酸性反式激活结构域融合。

对于周向反转inv（12）（p11.2q15），Kazmierczak等人（1998）克隆了一个当时未知基因的部分12p11.2融合到HMGIC的第三个外显子。使用带有PAC克隆的FISH，他们显示出同一区域参与了脂瘤，侵袭性血管瘤和肺软骨样错构瘤中的12p11.2畸变。最初的融合转录本来自具有上述倒置的侵袭性血管粘液瘤。Nucci等（2001）研究了在外阴侵袭性血管粘液瘤中伴随易位t（8; 12）的异常HMGIC表达。

Ashar等（2003）报道了没有功能域的截短的HMGA2转录物的表达。HMGA2的5-prime非翻译区（UTR）中的高度多态性区域用于确定脂质瘤中HMGA2的等位基因特异性表达。微卫星PCR显示单等位基因表达模式，当重排等位基因的DNA结合结构域与转录激活结构域融合时，仅表达易位等位基因。令人惊讶地，在脂肪瘤ST91-198中观察到HMGA2的二元表达模式，并且还表达了野生型等位基因。结合涉及在其他良性间充质肿瘤中重排HMGA基因的研究，Ashar等的结果（2003年）支持了一个模型，其中野生型HMGA等位基因的表达对于间充质肿瘤的发病机制至关重要，并且其中HMGA的重排不会导致嵌合HMGA蛋白的功能增强。

Ligon等（2005年）描述了一个8岁男孩，他的12号染色体从头发生了中心点倒置，断裂点位于p11.22和q14.3，其表型包括极度体细胞过度生长，软骨内骨和牙齿年龄增长，小脑肿瘤和多个脂肪瘤。发现他的染色体倒转截断了HMGA2，后者对应到12q14.3断点。转基因小鼠中小鼠Hmga2的类似截短会导致体细胞过度生长，尤其是脂肪和脂肪瘤的丰度增加（Arlotta等人，2000年），其特征与儿童所观察到的特征极为相似。这代表了影响HMGA2的结构重排的首次报道，并证明了该基因在人类生长发育中的作用。

Petit等（1999）确定LHFP基因（606710）是HMGIC在t（12; 13）的脂肪瘤中的融合伴侣。表达的HMGIC / LHFP融合转录本编码HMGIC的3个DNA结合结构域，然后编码由移码的LHFP序列编码的69个氨基酸。

Kazmierczak等在2例来自不同患者的肺软骨样错构瘤和1例具有明显核型的子宫平滑肌瘤中（150699）（1996）发现相同的RTVL-H 3-prime LTRs（见190080）作为异位序列融合到HMGIC的外显子3上。对于这些RTVL-H序列的存在，对来自HMGIC的内含子3的基因组粘粒和质粒克隆的筛选显示了在该区域中这些逆转座子样序列的簇。由于某些RTVL-H LTR能够促进上游和下游基因的表达，因此它们可能充当HMGIC的转录启动子。这些发现向Kazmierczak等人提出（1996） HMGIC外显子1-3的重新表达而不是特定融合基因的形成是肿瘤发生中的关键事件。

Schoenmakers等（1999）证明，14q23-q24上RAD51L1（RAD51B; 602948）基因的异常同工型是HMGIC在子宫平滑肌瘤中易位t（12; 14）的优先易位伴侣。

矿山等（2001年）通过3引物RACE和RT-PCR实验系统地检查了45名日本患者的肿瘤是否涉及HMGIC的所有类型的基因融合。HMGIC基因融合发现了16（36％）的肿瘤。在这些案例中的11例中发现了位于HMGIC基因内含子中的5个密码序列的异常剪接，其易位导致与其他基因如COX6C并列（124090）和RAD51B，发现于5。在所有融合转录本中，HMGIC的前2个或3个外显子与异位序列融合。结果表明，融合事件导致HMGIC的DNA结合结构域从间隔区和酸性羧基末端调节域中分离出来，是子宫肌瘤发展中常见的致瘤机制。子宫平滑肌瘤中的其他融合伴侣包括ALDH2（100650）基因（Kazmierczak等，1995）和HEI10（608249）基因。

▼ 细胞遗传学
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Mari等人在一个有出生前和产后生长严重限制的4岁罗马尼亚男孩中进行了研究（2009）确定杂合性从12q14.3染色体上的de novo 1.8-Mb删除，其中包含6个基因，包括HMGA2。作者指出，该表型与原始侏儒症或严重的Silver-Russell综合征相似（见SRS5，618908）。

赫尔德等（2018）报道了一个母亲和她的儿子和女儿患有宫内发育迟缓，产后喂养困难和身材矮小，其中他们确定了杂合性，在12q14.3染色体上缺失了1.67-MB（chr12：65,863,186_67,528,640，GRCh37）包含7个基因，包括HMGA2。

▼ 分子遗传学
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关联待确认

伊什瓦德等（1997）在HMGIC基因的5个最初的侧翼区域发现了一个高度有用的二核苷酸重复多态性。该多态性由18至37个（CT）n重复序列组成，在非洲裔美国人和高加索人中观察到的杂合度为82％至83％。

有关HMGA2基因变异与身高之间可能联系的讨论，请参阅STQTL9（611547）。

有关HMGA2基因变异与子宫平滑肌瘤之间可能关联的讨论，请参见150699。

银罗素综合症5

De Crescenzo等人在一名患有银-罗素综合征（SRS5; 618908）的意大利母亲和女儿中（2015）确定了HMGA2基因（600698.0001）中7bp缺失的杂合性。功能分析表明该突变严重影响了HMGA2的剪接效率。

Habib等人从192名疑似诊断为SRS的患者队列中（2018）确定了2名不相关的患者，他们的HMGA2基因发生了杂合的从头突变（600698.0002和600698.0003）。在Hep3b细胞中进行的实验表明，HMGA2孤立地且通过HMGA2-PLAG1（603026）-IGF2（147470）途径积极调节IGF2启动子P3的表达。作者指出，该途径中任何基因的破坏都会导致IGF2表达降低，并产生与携带11p15.5表观遗传缺陷的患者相似的SRS表型（请参阅SRS1，180860）。

Costain等在一个10.5岁的子宫内发育迟缓，身材矮小和学习困难的男孩中发现了这一点（2018）在HMGA2基因（600698.0004）中发现了一个1 bp缺失的杂合子，该基因是从他同样受到影响的母亲那里遗传的。

在一个有SRS的4岁女孩中，Leszinski等人（2018）确定了12q14.3染色体上从头7.3-kb缺失的杂合性，包括HMGA2基因的外显子1和2。

▼ 动物模型
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小鼠第10号染色体上的可行侏儒（pg）突变由于生长和发育受到干扰而导致身材矮小。插入突变促进了基因座的克隆（Xian等，1990）。随后，显示了在3个侏儒等位基因中HMGIC基因的表达被消除（Zhou等，1995）。在破坏生长的4个可行的自发小鼠突变体中，“侏儒”是独特的，因为其表型不能用生长激素-胰岛素样生长因子内分泌途径的异常来解释。周等（1995）结果表明，原因是Hmgic基因失活，该基因是Hmgi蛋白质家族的一个成员，在核支架中起着建筑因子的作用，并且在立体特异性转录复合体的组装中起关键作用。Hmgic和另一个Hmgi家族成员Hmgi（y）主要在胚胎发生过程中表达。已知HMGI蛋白受细胞周期依赖性磷酸化的调节，该磷酸化改变了它们的DNA结合亲和力。周等（1995）提出将“侏儒”基因鉴定为Hmgic可能为非洲侏儒表型（265850）和众多生长激素抗性矮人综合症的生化性质研究提供新的途径。

布兰特斯等（2004）显示，在Hmga2无效的小鼠胚胎中Imp2（IGF2BP2；608289）的表达下调，但是Hmga2缺失对Imp1（IGF2BP1；608288）或Imp3（IGF2BP3；608259）的表达没有影响。

在人类中，数百个影响较小的基因座可控制高度变异的遗传比例。在家畜中，繁殖和选择通常只产生几个基因座，对身高的影响较大。Frischknecht等使用全基因组关联研究，精细作图和序列分析（2015年）在Hmga2基因中发现了83G-A过渡，这可能与设得兰群岛小马的矮小身材有关。对更大的设得兰群岛小马，另外2个小马品种和11个马品种进行重新测序，证实了该突变仅发生在小马中，而不是在全尺寸马中。相关图显示，遗传主要是累加模式，每只小马突变体A等位基因拷贝的身高平均下降了9.5厘米。该突变在109个氨基酸的Hmga2蛋白的第一个AT钩结构域中引起了gly28-glu（G28E）取代。这种G28E取代影响结合DNA小沟的关键RGR基序。EMSA显示具有G28E突变的Hmga2与双链DNA中Hmga2结合位点的结合减少。

Chung等（2018）发现Hmga2的纯合子丢失导致猪的致命性。与野生型相比，具有异常胎盘的Hmga2-/-胎儿更小，更轻。Hmga2 +/-猪比野生型轻约80％，与野生型相比，其长度，高度和周长测量值显着降低。在后备母猪中，1 Hmga2等位基因的破坏导致生长参数降低35％。基因编辑产生的Hmga2-/-猪显示出明显的体型缩小，取决于年龄，其野生型为35％至85％。另外，Hmga2-/-猪的体重比更大，表明其表型更瘦。Hmga2 +/-和Hmga2-/-猪的器官大小也都受到影响。雄性和雌性Hmga2 +/-猪均显示出正常的生殖发育，但Hmga2-/-雄性由于隐睾而不育。

▼ 历史
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Kumar等人的文章（2014年）报道HMGA2作为LET7 microRNA家族的竞争性内源RNA（见605386），以促进肺癌的进展被收回。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001银-罗素综合征5
HMGA2，IVS4、7-BP DEL

De Crescenzo等人在一名患有银-罗素综合征（SRS5; 618908）的意大利母亲和女儿中（2015年）确定了杂合性的HMGA2基因的内含子4内的7 bp删除（GTTCCAG），消除了3-prime AG受体位点。其他家庭成员无法进行隔离分析，但在50个意大利对照中未发现该突变。转染细胞中的小基因剪接分析表明，7 bp的缺失严重影响了HMGA2的剪接效率，在凝胶电泳的突变构建体泳道中未观察到与野生型转录本相对应的片段。

.0002银-罗素综合征5
HMGA2，GLN65TER

Habib等在患有银-罗素综合征（SRS5; 618908）的女性患者中（2018）确定了HMGA2基因中从头c.193C-T过渡（c.193C-T，NM_003483.4）的杂合性，导致gln65-to-ter（Q65X）取代。

.0003银-罗素综合征5
HMGA2，1-BP DEL，NT189

Habib等人在患有银-罗素综合征（SRS5; 618908）的男性患者中（2018）确定了HMGA2基因中1 bp缺失的杂合性（c.189del，NM_003483.4），导致移码预计导致蛋白质（Ala64LeufsExt102）延长。父母的DNA无法进行研究，但是父亲的矮小身材表明该缺失是父系遗传的。

.0004银-罗素综合征5
HMGA2，1-BP DEL，303C

Costain等人在一个患有银-罗素综合征（SRS5; 618908）的10.5岁男孩中（案例1096）（2018）确定了HMGA2基因第5外显子中1 bp缺失的杂合性（c.303delC），导致移码预计导致过早终止密码子（Ser102HisfsTer64）。突变是从他受影响的母亲那里继承的。