嗜铬细胞瘤；MYC关联因子X；MAX蛋白

MAX蛋白是MYC（190080）-MAX-MXD1（600021）基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLHZ）转录因子网络中最保守的二聚化组分，其调节细胞增殖，分化和凋亡。 MAX与MYC的异源二聚化可激活并介导其转录和转化活性，而MAX与MXD1家族成员的异源二聚化可通过转录抑制相同的E框目标DNA序列来拮抗MYC依赖的细胞转化。 MAX序列的保守性在bHLHZ结构域中特别高，其参与蛋白质-蛋白质相互作用和DNA结合（Nair和Burley，2003； Comino-Mendez等，2011）。

细胞遗传学位置：14q23.3
基因座标（GRCh38）：14：65,006,100-65,102,694

Wagner等（1992）证明了在所有测试的人类和鼠细胞系中有2种RNA特异性地与MAX cDNA探针杂交。 与MYC不同，MAX RNA的稳态水平在增殖或分化方面未受到明显调节。 与MYC RNA不同，MAX RNA相对稳定，半衰期超过3小时，因此，它没有表现出大多数直接早期基因编码的RNA的特征性半衰期短。 MAX的预测三级结构与MYC的三级结构非常相似，它是基于Prendergast等人的基本/螺旋-环-螺旋/亮氨酸-拉链（bHLHZ）同源性（1991）克隆了编码MAX的cDNA。

Comino-Mendez等（2011年）指出，具有160个氨基酸的MAX蛋白包含一个N端bHLHZ域和6个酪蛋白激酶II磷酸化位点。

▼ 基因结构
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Blackwood和Eisenman（1991）报道了MAX基因的完整结构。

Comino-Mendez等（2011）指出MAX基因包含5个外显子。

▼ 测绘
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通过荧光原位染色体杂交，Wagner等（1992）证明MAX基因位于染色体14q23。14号染色体的该区域参与B细胞慢性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的缺失以及子宫平滑肌瘤的12; 14易位。Gilladoga等（1992年）类似地通过同位素原位杂交将MAX基因定位到14q22-q24染色体上，并将D区的小鼠染色体12上了。

▼ 基因功能
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Zervos等（1995）描述了MXI2（600289），一种与MAX蛋白相互作用的蛋白。

Grandori等（1996）将DDX18（606355 ）确定为Myc和Max的直接体内靶标，并假设Myc可能通过影响RNA结构和代谢的蛋白质来发挥其对细胞行为的影响。

▼ 生化特征
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Nair和Burley（2003）确定了MYC-MAX和MAD的bHLHZ域的X射线结构（600021）-MAX异二聚体分别以1.9和2.0埃的分辨率与它们的共同DNA靶标，即增强子框（E box）六核苷酸（5-prime-CACGTG-3-prime）结合。这两个结构相似的转录因子对对E框的识别决定了细胞是分裂增殖（MYC-MAX）还是分化并变为静止（MAD-MAX）。MYC的失调与许多人类癌症的发展有关，包括伯基特淋巴瘤，神经母细胞瘤和小细胞肺癌。两种准对称异二聚体均与对称MAX同二聚体相似，尽管在卷曲螺旋亮氨酸拉链区域存在明显的结构差异，这说明了这3种进化相关的DNA结合蛋白的优先同源和异源二聚化。MYC-MAX异二聚体，而不是其MAD-MAX异质二聚体，

▼ 分子遗传学
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Comino-Mendez等人在3个无关的双侧嗜铬细胞瘤家族中使用外显子组测序（171300）（2011）确定了MAX基因（3个不同的杂合的种系突变154950.0001 - 154950.0003），其与疾病分离。59例嗜铬细胞瘤的随访研究确定了5点额外的突变（见，例如，154950.0004 - 154950.0005）。肿瘤组织研究显示，缺乏全长MAX蛋白，且MAX等位基因的杂合性（LOH）缺失，这是由于父本单亲二体性（UPD）和母本等位基因的缺失所致。该LOH构成了Knudson假设的体格第二击。在6个家庭中检测到的突变等位基因的父亲起源表明该疾病的优先父亲遗传（p = 0.031）。另外，有2个从其母亲那里继承了该突变的孩子和2个来自另一个家庭的专职携带者没有发生肿瘤，进一步支持了这一理论。12例中有8例患有双侧肿瘤，8例先证者中有3例在诊断时已转移。总体而言，研究结果表明MAX可以作为经典的抑癌基因。Comino-Mendez等（2011）指出了Hopewell和Ziff（1995）的研究，该研究显示大鼠嗜铬细胞瘤细胞中Max抑制能力的丧失，表明MAX突变可导致致癌MYC的失调。

▼ 命名法
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MAX的名称来自MYC相关因子X（Eisenman，1994年）。MAX的鼠同源物称为Myn（Prendergast等，1991）。

▼ 动物模型
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Hopewell和Ziff（1995）表明，由于缺乏C末端的Max的突变形式，在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系PC12中未表达功能性Max蛋白。突变蛋白不能抑制来自E框元件的转录。将Max再次引入PC12细胞会导致E框依赖性转录的抑制和生长速率的降低。在没有Max的情况下，这些细胞的分裂，分化和凋亡的能力首次证明了这些过程可以通过Max-或可能孤立于Myc的机制发生。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001嗜铬细胞瘤，对
最大，MET1VAL
Comino-Mendez等人在一名46岁的双侧恶性嗜铬细胞瘤妇女中（171300）（2011年）确定了MAX基因的外显子1中的杂合1A-G过渡，导致起始密码子中的met1-to-val（M1V）取代。她的29岁哥哥患有单侧非恶性嗜铬细胞瘤，还有她的两个未患病的孩子也发现了这种突变的杂合性。在750个对照染色体中未发现该突变。肿瘤组织的研究表明，缺乏全长MAX蛋白，并且MAX等位基因的杂合性（LOH）缺失，这是由父本UPD和母本等位基因的缺失引起的。这些发现表明MAX是经典的抑癌基因。

.0002嗜铬细胞瘤，对
最大，ARG75TER
Comino-Mendez等人在一个大家族的4个受影响的成员中，双侧非恶性嗜铬细胞瘤的常染色体显性遗传（171300），发病年龄在28至35岁之间（2011年）确定了MAX基因第4外显子的杂合223C-T过渡，导致arg75-to-ter（R75X）取代。一名未受影响的家庭成员也携带了该突变，该突变在750个对照染色体中未发现。肿瘤组织研究显示，由于父本UPD和母体等位基因缺失，导致MAX等位基因全长MAX和LOH缺失。

.0003嗜铬细胞瘤，对
MAX，IVS4DS，GA，+ 1
Comino-Mendez等人在一名32岁的双侧恶性嗜铬细胞瘤患者中（171300）（2011）在MAX基因（295 + 1G-A）的内含子4中鉴定出一个杂合的G到A过渡，导致一个剪接位点突变和外显子4的跳跃。家族病史显示，已死的兄弟和侄女患有单侧嗜铬细胞瘤。在750个对照染色体中未发现该突变。对肿瘤组织的研究表明，缺乏全长的MAX蛋白和MAX等位基因的LOH，这是由于父本UPD和母体等位基因的缺失所致。

.0004嗜铬细胞瘤，对
MAX，ARG33TER
在一个患有双侧非恶性嗜铬细胞瘤的年轻人中（171300），Comino-Mendez等人（2011年）确定了MAX基因第3外显子的杂合97C-T过渡，导致arg33-to-ter（R33X）取代。肿瘤组织显示母亲染色体14q的LOH。

.0005嗜铬细胞瘤，对
最大，1-BP DEL，185A
Comino-Mendez等在一名47岁的女性中患有双侧非恶性嗜铬细胞瘤（171300）（2011）在MAX基因的外显子4中鉴定出杂合的1-bp缺失（185delA），导致移码和过早终止。肿瘤组织显示母亲染色体14q的LOH。