免疫抑制剂药物应用 钙调磷酸酶抑制剂之他克莫司
时至今日，科学家和研究人员已开发出多种不同机制的，适用于移植后抗排斥反应的免疫抑制药物。临床应用时常常在多个不同类别中分别选用一个组成联合用药方案。本次为读者介绍钙调磷酸酶抑制剂类（calcineurin inhibitor, CNI）药物中的他克莫司。
1 基本介绍
他克莫司（tacrolimus,Tac,FK506 下简称Tac）是由Kino等于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。1989年首次将Tac用于临床器官移植，取得了显著的效果。
1991年Fung等报告，以140例肝移植患者采用Tac成功地逆转环孢素治疗无效的排斥反应。Tac于1994年被美国FDA批准用于临床肝移植，1997年被批准用于临床肾移植，目前已经成为肾移植术后维持免疫抑制方案中的核心与基石。
2 他克莫司的作用机制
钙调磷酸酶（calcineurin）能够使例如IL-2等细胞因子的表达增高，进而促进T细胞增殖分化等。
钙调磷酸酶使活化T细胞核转录因子（NFAT）的细胞质子单元去磷酸化，从而使其向细胞核内易位并且与NFAT的核内子单元结合。形成的复合物可与多种细胞因子如IL-2基因的启动子结合，从而上调后者的转录。
而他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，可通过抑制体内钙调磷酸酶，抑制多种细胞因子和细胞毒性T细胞的生成。
Tac和体内FK506结合蛋白12（FK506 binding protein 12, FKBP12）相结合形成复合物，FKBP12也会造成Tac在细胞内累积。EKBP12-FK506 复合物专一性地结合并抑制钙调磷酸酶的活性，从而抑制T细胞中所产生的钙离子依赖型信号转导通路，阻止淋巴因子基因的转录，影响1L-2和其他细胞因子如IL-3、INF-γ、TNF-α等的表达和CD25的表达，抑制CTL的生成。
3 临床用法用量
除肾移植外，Tac已被广泛应用于各种实质器官的移植。其包括静脉和口服两种剂型，但有证据表明相较于静脉滴注，口服给药的不良反应发生率明显降低。
口服制剂主要有安斯泰来公司的普乐可复和中美华东的赛福开，两个均有1mg和0.5mg两种规格。
对于口服片剂，建议空腹服用，或至少在餐前1小时或餐后2小时服用，每次服用间隔12h。目前，Tac 缓释胶囊（每日只服用1次）已经应用于临床。
国外报道，静脉途径的起始用量通常为0.01 ~0.1mg/（kg·d），经静脉持续滴注；口服起始用量为0.1~0.3mg/（kg·d），间隔12h服用。我国用量较小，起始用量为 0.08~0.15mg/（kg·d）。需要在医生指导下根据药物浓度监测药进行剂量调整，切不可自行调药。
特殊群体用药：
儿童的起始剂量应是成人推荐量的1.5~2倍， 以达预期的血药浓度。
老年人使用Tac可以适当减少剂量。
动物试验显示Tac对胚胎和幼崽具有毒性，并且能够分泌进入乳汁，因此，在育龄妇备孕前应用应当权衡利弊，哺乳期女性不应哺乳。
此外肝功能损害患者应减量。
4 药物相互作用
应避免Tac与保钾利尿剂和补钾剂合用，也不宜与两性霉素B和布洛芬合用。本品可改变避孕药物的代谢，也可能影响免疫接种的效果，血清蛋白结合率高的药物可以使其游离比例增加，尽量避免与上述药物合用以降低风险。考虑到Tac的肾毒性，也应避免与布洛芬、氨基糖苷类抗生素和其他肾毒性药物合用。
Tac通过细胞色素酶系统进行代谢，因此诱导或抑制细胞色素酶CYP3A5的药物，均可对其代谢造成影响，合用时应谨慎或避免合用（这一点与环孢素相类似，但差别在于环孢素受CYP450酶影响更大）。
5 毒副作用
与环孢素相似，Tac可引起肾功能损伤、高钾血症及低镁血症，但其肾毒性已较环孢素有较大改善。其神经毒性和消化道副作用较明显，表现在头痛、失眠、无力、恶心、呕吐、腹泻等。但多毛症、牙龈增生等不良反应少见。
他克莫司对胰岛细胞具有毒性，导致胰岛素的合成和分泌减少，发生高血糖。此外，常见的不良反应还有高血压、白细胞增多等。副作用与血药浓度密切相关， 大部分不良反应在停药或减量后均能消失。因此，使用此药时必须加强对血药浓度的监测。
参考文献
1、张小东.肾移植临床用药，北京：人民卫生出版社，2010 2、Toso C, Meeberg GA, Bigam DL,et al. Dr novo siroliinus- based immunosuppression after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: long-term outcomes and side effects. Transplantation,2007,83（9） :1162-1168.
