IIIA型黏多糖贮积症

IIIA型粘多糖贮积病（MPS3A）是由17q25号染色体上编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH; 605270）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

Sanfilippo综合征或粘多糖贮积症III是常染色体隐性溶酶体贮积病，归因于硫酸乙酰肝素的降解受损（Esposito等，2000）。 该疾病的特征是严重的中枢神经系统变性，但仅是轻度的躯体疾病。 临床特征的发作通常发生在2至6年之间。 严重的神经系统退化发生在大多数6至10岁的患者中，并且死亡通常发生在生命的第二个或第三个十年。 据报道，A型是最严重的（van de Kamp等，1981），其起病较早，症状进展迅速，生存期较短。

粘多糖贮积症III型的遗传异质性

MPS III包括4种类型，每种类型都由于缺乏一种不同的酶而引起：乙酰肝素N-硫酸酯酶（A型）； α-N-乙酰氨基葡糖苷酶（B型; 252920）; 乙酰基CoA：α-氨基葡萄糖苷乙酰基转移酶（C型； 252930）； N-乙酰氨基葡萄糖6-硫酸酯酶（D型； 252940）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在公认有4种酶学上不同形式的Sanfilippo综合征中，尿中仅分泌硫酸乙酰肝素。临床特征是严重的精神缺陷，伴有相对较轻的躯体特征（中度严重的爪手和内脏肿大，角膜混浊或很少或没有角膜混浊或骨骼变化，例如椎骨改变）。当前的问题可能是4至6岁儿童的过度活动，破坏性倾向和其他行为异常。Maroteaux等（1966）报道了一个亲戚，其中3个孤立的近亲婚姻导致了4个案例。骨骼的放射学发现相对较轻，包括椎体的持续双凸性和非常厚的颅骨。Kresse等（1971年）通过在成纤维细胞上进行共培养实验，发现了3种形式的Sanfilippo综合征。A型缺乏硫酸乙酰肝素硫酸酯酶（EC 3.10.1.1。）（Kresse和Neufeld，1972）。Neufeld（1987）建议，为简单起见，将这种疾病缺乏的酶称为乙酰肝素硫酸酯酶。

Van de Kamp（1979）研究了荷兰发现的75例Sanfilippo综合征。其中，有32种是A型，有18种是B型，有12种是C型。在进行酶分类研究之前，有6人死亡。作者得出的结论是，A型的临床情况比B和C型严重，预期寿命较短。据认为，出生时的发病率约为24,000分之一。Van de Kamp等（1981）重申，B型痴呆病程较轻，痴呆程度较轻，A型发病较早，严重程度更高，死亡较早。他们研究了73例患者（A型36例，B型23例，C型14例） 。

Lindor等（1994年）描述了一个成年的姐姐和一个兄弟，其MPS IIIA表现比大多数病例要轻。由于姐姐在24岁时出现了精神病症状，因此需要收治一个封闭的精神病病房，这家人开始受到关注。当时30岁的一个弟弟一年级就需要接受特殊教育，并且从7岁起就戴着助听器。父母是非近亲的，母亲是法国和爱尔兰的血统，而德国是血统的父亲。两个同胞都没有明显的粗大面部特征。

Valstar等（2010年）回顾性分析了92例MPS IIIA患者的临床特征，包括32例活着和60例死者。存在广泛的表型变异性，患者可分为3个主要组：严重，中度和减毒表型。那些具有严重表型的人在青少年时期完全依赖照料并束缚轮椅，而那些具有中等表型的人的能力退化较慢，并可能成年。那些具有减弱形式的人达到了更高的发育水平，并且可以实现一些语音和行走，并持续到成年。在整个队列中，大多数人在生命的第一年就正常发育，平均年龄为2.5，并开始出现临床症状。症状包括发育迟缓，延迟的言语发展和行为问题。行为问题包括躁动不安，发脾气和哭泣，但随着年龄的增长，随着神经系统疾病的恶化，这些问题会减少。其他症状包括睡眠和听力问题，上呼吸道反复感染，腹泻和癫痫病。死亡的中位年龄为18，最常见的原因是肺炎。

▼ 诊断
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Toone和Applegarth（1988）使用了一种酶促方法，通过研究白细胞或成纤维细胞来鉴定杂合子。斯通等（1990）发现，在55℃的测定中，杂合子携带者可以与正常对照完全区别开来。研究了12个家庭的21个专职携带者。

对于绒毛膜绒毛和羊水细胞中的磺酰胺酶测定，Kleijer等（1996）使用了人工底物和两步分析。明确确定5例受影响的妊娠和7例妊娠的胎儿的状态，结果均正常，证实了该测试的可靠性，这在各个方面均比使用（35）S放射性标记肝素的常规方法更方便。

▼ 临床管理
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严重的行为障碍是Sanfilippo综合征的非常普遍的特征，也是该疾病较难处理的方面之一。罗伯逊等（1998年）描述了一系列6例MPS III病人，他们插入了脑脊髓分流器以改善行为，这些行为已证明对传统治疗无效。所有6种症状均得到明显改善。

Sivakumur和Wraith（1999）发现，即使神经系统表现不明显，骨髓移植也不能很好地影响预后。

McDowell等（1993）描述了一个家族，其中具有类似的磺酰胺酶缺陷的同胞具有不同的临床严重程度和疾病进展。这些病例强调在咨询中需要谨慎，并在评估治疗结果时以同胞为对照存在局限性。

▼ 人口遗传学
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在不列颠哥伦比亚省，从1952年到1986年，共观察到4例MPS IIIA病例，在324,617例活产中有1例发生（Lowry等，1990）。

使用多个确定源，Nelson等（2003年）获得的西澳大利亚州Sanfilippo综合征（所有形式的综合发病率）在1969年至1996年期间约为58,000例活产中的1例；共11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

在荷兰，MPS IIIA的发病率估计为每100,000活产1.16至0.88（Poorthuis等，1999）。

Khan等（2017）分析了日本和瑞士的粘多糖贮积酶的流行病学并将其与其他国家的类似数据进行了比较。日本的数据收集于1982年至2009年之间，共发现467例MPS病例。合并出生率为每10万活产中有1.53。MPS II的最高出生率是0.84（309900），占所有MPS的55％。MPS I（请参阅607014），III和IV（请参阅253000）分别占15％，16％和10％。MPS VI（253200）和VII（253220）较为稀有，分别占1.7％和1.3％。1975年至2008年（34岁）在瑞士进行了回顾性流行病学数据收集，确定了41例MPS活患者。合并出生率是每100,000个活产婴儿1.56个。MPS II的最高出生率是0.46，占所有MPS的29％。MPS I，III和IV分别占12％，24％和24％。从日本人口中可以看出，MPS VI和VII更为罕见，分别占7.3％和2.4％。在日本，MPS II的高出生率与其他东亚国家的MPS II相当，后者的MPS约占所有MPS形式的50％。在某些欧洲国家（德国，北爱尔兰，

▼ 分子遗传学
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有关Sanfilippo综合征A的分子遗传学的讨论以及N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶基因（SGSH）的致病等位基因变体列表，请参阅605270。

▼ 基因型/表型的相关性
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Valstar等（2010）回顾性分析了92例MPS IIIA患者的临床特征，包括32例活着的和60例死者。有广泛的表型变异与基因型相关。特别是那些具有1个或多个S298P（605270.0013）突变等位基因的人，其表型减弱，精神运动功能的保存时间明显更长，并且存活时间更长。最常见的致病突变是R245H（605270.0001），Q380R，S66W（605270.0003）和1080delC，它们均与经典的严重表型有关。

▼ 动物模型
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Fischer等（1998年）确定了2个成年的硬毛腊肠狗同窝仔中的磺酰胺酶缺乏症。临床和病理学特征与人类疾病相似。两只狗都表现出进行性神经系统疾病，没有明显的躯体参与。当狗3岁时观察到骨盆四肢共济失调，并在1-2年内逐渐发展为严重的全身性小脑共济失调。在整个疾病过程中，精神状态保持正常。尿液中甲苯胺蓝点试验阳性表明两只狗的粘多糖贮积障碍。MPS IIIA的诊断已通过尿中硫酸乙酰肝素的排泄和组织积聚以及成纤维细胞和肝组织中磺酰胺酶活性降低的记录得以证实。

为了鉴定Fischer等人鉴定的A型Sanfilippo综合征的分子缺陷（1998），Aronovich等（2000）使用基于PCR的方法确定了正常犬硫酸乙酰肝素磺酰胺酶基因和cDNA的核苷酸序列。编码区显示出与人HSS的89％氨基酸序列同源性。所有外显子-内含子边界均得到保留。作者鉴定出3个碱基的缺失，即737-739delCCA，导致受影响动物的两个等位基因中246位的苏氨酸丢失。在一个健康同窝仔的1个等位基因中发现了相同的突变。犬模型对于评估这种疾病的基因治疗应该是有用的。

Bhattacharyya等（2001）描述了由鼠硫酸酯酶基因中的asp31到asn（D31N）突变产生的MPS IIIa的自发小鼠突变体。患病小鼠在约10个月大时死亡，表现为膀胱扩张和肝脾肿大。脑部显示溶胀的溶酶体，有些具有典型的斑马体形态，许多含有高碘酸席夫氏阳性存储材料。尿液分析显示出硫酸乙酰肝素的积累。对脑，肝和肾提取物中各种溶酶体水解酶的测定发现磺酰胺酶活性存在特定缺陷，降低了约97％。

Hemsley和Hopwood（2005）发现MPS IIIA小鼠在3周龄时出现了受损的开放视野运动能力。从约15周龄开始，观察到步态，握力测试和负地趋反应的评估异常。经常在雄性MPS IIIA小鼠中发现行为变化，然后才出现在雌性中。作者推测轴突变性是造成缺损的原因。观察结果提供了对小鼠MPS IIIA脑内病理变化的时间顺序的见解。

Settembre等人在MPS IIIA小鼠的脑组织中（2008）观察到自噬体-溶酶体融合受损导致自噬体增加。细胞表现出降低降解易聚集蛋白的能力。还存在泛素阳性包裹体的积累和线粒体功能障碍的数量增加。在另一种溶酶体贮积症的小鼠模型中观察到类似的发现，即多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）。这些发现与这些疾病是自噬疾病相一致，这可能是神经退行性溶酶体贮积病的常见机制。

Hassiotis等（2014年）研究了MPS3A犬模型（Huntaway狗模型）中小脑病理的发展，并观察到30.9个月以下（包括30.9个月）的患犬中存在Purkinje细胞；然而，到40.9个月，仅剩下约12％，与临床症状的发作相吻合。早在2.2个月就发现了初级和次级底物的积聚和炎症，从小脑深核的4.3个月开始观察到了轴突球体，而在小脑白质道的晚期（11.6个月）观察到了轴突球体。任何时候都未观察到退化的神经元和凋亡细胞。Hassiotis等（2014年）表明，细胞自主机制可能导致MPS3A狗的Purkinje细胞死亡。