致密性成骨不全症

Pycnodysostosis是由1q21号染色体上组织蛋白酶K基因（CTSK； 601105）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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股骨关节固定术的特征是颅骨畸形（包括宽缝线），上颌骨和趾骨（肢端溶骨），骨硬化症和骨骼脆弱性。这种疾病由Maroteaux和Lamy（1962）首次描述和命名。安德伦等（1962）同时孤立地描述了这种综合征。他们发现有11名患者报告了不同的名称，并增加了单卵双胞胎的病例。有些情况下，可能已经被诊断为骨症（见OPTB1，259700），例如，情况描述由Seigman和基尔比（1950年）的黑人女性，其父母是第一或第二表兄弟。Kajii等（1966年）在一次表亲结婚的女儿中描述了一个日本案件。Meneses de Almeida（1972）来自葡萄牙，报告了4个家庭中的7例，其中3人有近亲。

Kozlowski和Yu（1972）描述了一个孩子，他的血液学特征，肝脾肿大和贫血与骨质疏松症相似。

Mills and Johnston（1988）的两个苏格兰兄弟（分别于1932年和1944年出生）的报告描述了该疾病的晚期变化，包括中指骨和末端指骨的不规则吸收。

Figueiredo等人在一个24岁的男子中表现出典型的脓毒症（1989）发现大的脑海绵状囊肿。一个兄弟也有脓性囊肿。父母之间没有亲戚关系，但他们出生在马德拉岛的同一个小村庄。

Edelson等（1992年）在一个有3,000名居民的阿拉伯小村庄检查了14例脓毒症。他们拍摄了4个受影响的同胞，包括异卵双胞胎。提出了广泛的血统书。他们指出的特征包括胫骨和股骨的应力性骨折，L4和L5的腰椎峡部裂，C2的子手骨折愈合（椎弓根骨折）以及由于乳牙残存而导致的双排牙齿。另请参见颅骨狭窄（123100）和伴骨质疏松的肢端骨溶解以及颅骨和下颌骨的变化（102500）。

▼ 生化特征
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Soliman等（1996年）报道了针对挑衅和低胰岛素样生长因子-1的生长激素分泌缺陷（147440）在6名脓毒症患者中有5名的浓度。用生长激素进行生理替代可以增加这些儿童的IGF1浓度并改善其线性生长。IGF1生成时间排除了对生长激素的明显抵抗。生长激素治疗用于2名儿童。正常的TSH，游离甲状腺素和8小时皮质醇浓度可排除这些患者下丘脑-垂体，甲状腺和肾上腺轴的任何明显异常。2名受影响的成年男性的正常性发育，生育力以及血清促性腺激素和睾丸激素浓度均证明下丘脑-垂体-性腺轴无异常。

▼ 遗传
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Sedano等（1968）发现父母亲血缘关系的报告病例约30％，表明常染色体隐性遗传。

▼ 测绘
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在由Edelson等人报道的近交阿拉伯血统中（1992），Gelb等（1995年）通过连锁分析证明，pycnodysostosis轨迹位于1q21。Polymeropoulos等（1995）在墨西哥近亲中发现了同样的联系。在这两种情况下，最初都使用纯合性作图。在阿拉伯血统中，Gelb等人（1995）发现16个受影响的个体中有13个与D1S305等位基因纯合，该等位基因先前已分配给1号染色体的着丝粒区域。使用位于1号染色体着丝粒侧翼的标记，将PKND基因座定位于D1S442之间的约4 cM区域。和D1S305。D1S442先前已通过荧光原位杂交分配给1q21。他们指出白细胞介素6受体（IL6R; 147880）和骨髓细胞白血病1（MCL1; 159552）是可能的候选基因。IL6R诱导破骨细胞的形成，并在患有Paget病（见167250）和骨关节炎的患者的骨骼中的破骨细胞中高表达。对于墨西哥亲属的初步筛选，Polymeropoulos等人（1995）使用合并策略，将受影响个体的DNA合并并进行基因分型。他们使用了总共​​363个遗传标记，将产生的等位基因梯与从未受影响的杂种亲本的基因型相同的基因库中产生的等位基因梯进行了比较。他们注意到，在受影响的库中观察到的标记D1S1595和D1S534等位基因数量的复杂性有所降低。然后在该家族中进行遗传连锁分析，确认标记D1S1595的连锁得分在theta = 0.05时为4.11，而D1S534在lod得分为2.05时在theta = 0.08。患病个体的单倍型分析将PKND基因置于标记D1S514和D1S305之间的6-cM区间内。Polymeropoulos等（1995）提出巨噬细胞集落刺激因子（CSF1 ; 120420）可能是候选基因，但CSF1定位到1号染色体的近端短臂；实际上，通过SSCP分析，他们无法证明该基因没有突变。他们还建议，在1q21处聚集的钙结合蛋白基因之一可能是突变的位点。

▼ 分子遗传学
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因为组织蛋白酶K（601105）是在破骨细胞中高度表达的半胱氨酸蛋白酶基因，所以它对应到与脓毒症相同的区域，Gelb等（1996）搜寻在组织蛋白酶K基因的突变。他们确定了废话，错义和终止密码子突变的患者（601105.0001 - 601105.0004）。含有终止密码子突变的cDNA的瞬时表达产生mRNA，但没有免疫学上可检测的蛋白质。这些发现向作者暗示，组织蛋白酶K是骨吸收中的主要蛋白酶，为治疗诸如骨质疏松症和某些形式的关节炎等疾病提供了可能的理论依据。骨吸收是由破骨细胞介导的过程，其特征在于无机矿物质的溶解和随后有机基质（主要是I型胶原蛋白）的蛋白水解降解。在脓肿性骨质疏松症中，破骨细胞数量正常，边缘皱纹和清晰区域也很正常，但单个破骨细胞周围的脱钙骨区域增加。这些破骨细胞的超微结构检查显示含有骨胶原原纤维的大而异常的胞质液泡。这些发现表明，脓毒破骨细胞破骨细胞能正常地使骨骼脱矿，但不能充分降解有机基质。组织蛋白酶S（也排除了也对应到1q的116845）作为幽门弯曲症的候选基因（Gelb等，1996）。

Gelb等（1998年）确定了1号染色体的父亲单亲二体性是脓疱症的分子基础，该患者出生时体重和身高正常，在7岁时精神运动发育正常，仅具有脓疱症的通常特征。该患者代表了第一例父系单亲二体性染色体，并提供确凿的证据表明父系衍生基因在人类1号染色体上没有被印记。在这种情况下，仅从父亲继承的错义突变是从ala277到val（601105.0004）。

Hou等人在来自8个无关亲戚的幽门吻合病的受影响个体中进行了研究（1999）确定了组织蛋白酶K基因的8个不同突变的纯合性。

▼ 动物模型
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有关脓毒症的动物模型的信息，请参见601105。

▼ 历史
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Maroteaux和Lamy（1965）提出，图卢兹-劳特累克（1864-1901）患有脓性囊肿。与该疾病相符的特征是矮人，父母血缘，相对轻度创伤的骨折，以及可能的大font门，这促使他在很多时候戴着帽子。Maroteaux（1993）对图卢兹-洛特雷克案进行了迷人而详尽的说明。Frey（1994）和Frey（1995）提出的证据表明，在图卢兹-劳特雷克病例中，并不能诊断为股骨韧带固定。参见Maroteaux（1995）的反驳和Frey（1995）对反驳的回应。