大疱表皮松解症；层粘连蛋白，α-3

Laminin-5（LAM5）是层粘连蛋白家族中的同种型，由3种不同的多肽组成，分别是α-3，β-3（LAMB3; 150310）和γ-2（LAMC2; 150292）链， Burgeson等人的术语（1994）。 层粘连蛋白5也被称为骨灰质，kalinin和epiligrin（Ryan等，1994）。

Ryan等（1994）分离的cDNA克隆编码表皮蛋白的170-kD链和基因组克隆编码LAMA3基因。 多个cDNA克隆的分析揭示了2个不同的转录本。

细胞遗传学位置：18q11.2
基因座标（GRCh38）：18：23,689,442-23,955,065

Vidal等（1995）分离了对应于LAMA3基因的cDNA克隆。 作者还报告了层粘连蛋白5α链的身份，并提供了证据表明LAMA3转录物与层粘连蛋白6α链mRNA不同。 在上皮基底膜中，层粘连蛋白5和层粘连蛋白6形成了一种复合物，起着整联蛋白的细胞粘附配体的作用，并且已经表明层粘连蛋白5和6可能共享相同的α链。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，Ryan等（1994年）将LAMA3基因定位到染色体18q11.2，这是一个与LAMA1基因（150320）不同的基因座，该基因位于18p11.3上。

▼ 基因功能
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Taniuchi等（1999年）描述了一名61岁的患者，该患者获得了与上皮胃癌相关的上皮蛋白（laminin-5）和瘢痕类天疱疮的循环自身抗体。免疫荧光显微镜和免疫沉淀研究表明，该患者的胃癌细胞产生了层粘连蛋白5，并且该患者的血清中含有针对层粘连蛋白5的自身抗体。抗癌膜区域抗体的水疱症状和效价随胃癌切除和随后复发而协调变化。Taniuchi等（1999年）得出的结论是，该患者的瘢痕tric类天疱疮是副肿瘤性疾病。

▼ 分子遗传学
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Kivirikko等人在一个具有致命性的Herlitz结缔性表皮松解大疱的男孩中（226700）（1995）确定了LAMA3基因的纯合性无义突变（R650X；600805.0002）。该婴儿由近亲亚洲血统的父母出生，死于婴儿早期。

McGrath等（1995年）在一个由近亲巴基斯坦父母出生的Herlitz JEB患儿中鉴定出纯合的R650X突变。该患者出生时表现为广泛的水泡和糜烂。皮肤的电子显微镜检查显示，半透明的，固定了半纤体的细丝复合物和透明层内的组织分离。用抗laminin-5抗体对基底膜区进行的免疫荧光染色显示没有标记。两个未受影响的父母都是杂合突变携带者。在随后的妊娠中妊娠10周时从绒毛膜活检中提取的胎儿DNA显示胎儿未受影响。

中野等（2002年）确定了非赫利兹 JEB患者的LAMA3基因突变（226650）；参见例如600805.0003。

喉部皮肤性皮肤病（LOC或Shabbir）综合征（LOCS; 245660）是一种常染色体隐性上皮性疾病，仅局限于旁遮普穆斯林群体。McLean等（2003年）将LOCS基因定位在染色体18q11.2上的2-Mb区（在theta = 0处lod = 19.8），其中包括LAMA3基因。作者确定，由于差异剪接而表达了LAMA3基因产物的3个不同同工型，他们将它们命名为层粘连蛋白α-3a，α-3b1和α-3b2。在15个近旁的旁遮普LOCS家族中鉴定出一种致病性LAMA3突变，包括移码突变（151insG; 600805.0004）预测特定于LAMA3的外显子的终止密码子。该蛋白仅由分层上皮的基底角质形成细胞分泌，这暗示LOCS可能是由角质形成细胞-间充质沟通障碍引起的。作者假设层粘连蛋白α-3aN末端域可能是肉芽组织反应的关键调节因子。Fine等（2008年）指出，Shabbir综合征现在被认为是JEB的变种。

▼ 动物模型
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Ryan等（1999年）观察到小鼠Lama3基因被靶向破坏的小鼠具有严重的上皮异常，导致新生儿致死。与人类Herlitz交界性表皮松解性大疱病相似，Lama3型动物在皮肤-表皮交界处分离引起皮肤产生交界水泡。透射电镜研究表明，Lama3基因的消融干扰了半桥粒的形成，而半桥粒通常将富含层粘连蛋白5的基底膜与角蛋白细胞骨架相连，并破坏了层粘连蛋白5与整联蛋白α-6/β-之间的功能相互作用。 4（请参阅147557）。使用组织粘附测定，Ryan等（1999年）研究人员确定，在缺乏层粘连蛋白5的情况下，基底细胞利用整联蛋白α-3/β-1（参见605025）与替代的基底膜配体相互作用。使用体外研究，Ryan等（1999）得出结论，层粘连蛋白5缺陷的上皮细胞与野生型细胞相比具有生存劣势，并确定了可以拯救突变细胞的条件。Ryan等（1999）提出层粘连蛋白5在调节组织，基因表达和上皮的生存中具有重要作用。

短穿插元件（SINE）是哺乳动物基因组中高度丰富的组成部分，通过逆转座子繁殖。SINE被认为是人类疾病的病因，例如引起福山先天性肌营养不良（253800.0001）的插入，并且在塑造真核生物基因组中也必须具有深远的影响。B2 SINE家族约占小鼠基因组DNA总量的0.7％，并且在人类中的丰度也很低（Mayorov等，2000）。在几个方面，例如其繁殖机制，它与Alu家族相似。B2 SINEs源自tRNA，并通过RNA聚合酶（pol）III进行转录，以生成未翻译的短转录本。Ferrigno等（2001年）然而，发现1 B2 SINE还携带位于tRNA区域之外的活性pol II启动子。他们发现B2元素负责产生小鼠Lama3转录本。B2 pol II启动子可以被转录因子USF（见USF1，191523）结合和刺激，如瞬时转染实验所示。此外，这种pol II活性并不排除逆转录所需的pol III转录。因此，通过逆转座来分散B2 SINE可能为在新的基因组位点产生调控的pol II转录提供了许多机会。这种机制可能允许新的转录单位和新基因的进化。

使用外显子特异性PCR，Graves等（2008年）确定了10个美国马鞍型小马驹与交界表皮松解大牛的Lama3基因外显子24至27之间6589 bp的纯合缺失。所有10个专性载体对于该缺失都是杂合的。预测突变型Lama3蛋白缺少169个氨基酸，包括LG2域中的111个氨基酸和LG3域的前15个氨基酸。随机采样175个美国鞍形马，发现其中9个为突变杂合子，等位基因频率为0.026，载体频率为0.051。假设Hardy-Weinberg平衡，纯合子影响的小马驹的预期频率为0.0007。

通过SNP阵列的基因分型和自噬性作图，对4只比利时蓝犊牛进行了严重的表皮松解性大疱，Sartelet等（2015年）将致病基因定位在牛24号染色体上与人类18号染色体直系同源的8.3 Mb区间。全基因组测序对患病的小牛，一组组织的转录组数据以及位置候选基因进行了测序。 Lama3基因第60外显子的GA过渡，该过渡用过早的终止密码子（R2609X）取代了arg2609，并将Lama3蛋白截短了22％。筛选了3,000只动物的队列，发现载频约为1％。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001狂犬病性强直性疱疹
LAMA3，1-BP DEL，300G
Vidal等人在患有Herlitz交界性表皮松解大疱的患者中（226700）（1995年）确定了LAMA3基因的纯合1 bp缺失（300delG），导致移码和过早终止。病人的父母是近亲。皮肤活检显示对针对层粘连蛋白5的α-3链的抗体的免疫反应大大降低，并且相应的mRNA转录物的表达受损。

.0002疱疹性布列萨氏阳性菌，赫利兹型
拉玛3，ARG650TER
Kivirikko等人在具有致命性的Herlitz结缔性表皮松解大疱的男性婴儿中（226700）（1995年）确定了LAMA3基因的纯合突变，导致arg650对ter（R650X）取代。这个孩子是由近亲的亚洲父母出生的，死于婴儿早期。

McGrath等人在其父母为近亲的巴基斯坦婴儿中患有Herlitz交界性表皮松解性大疱（226700）（1995年）确定了LAMA3基因的纯合1948C-T过渡，导致R650X取代。McGrath等（1996年）在另一名巴基斯坦籍儿童中发现了同样的突变，该儿童的父母是赫里兹·杰布（Hellitz JEB）。在这个家族以及其他两个巴基斯坦亲戚中具有相同突变的研究表明，这些人的单倍型相同，表明它们具有相同的祖先等位基因。

.0003法定非疱疹性表皮葡萄球菌
LAMA3，GLN1368TER
Nakano等人在一个15个月大的沙特阿拉伯女孩中患有非赫利兹型交界性表皮松解性大疱病（226650）（2002年）发现LAMA3基因中的gln1368-to-ter（Q1368X）突变是纯合的。

.0004喉癌声带综合征
LAMA3，1-BP惯性导航系统，151G
McLean等在15个近旁的旁遮普家庭的喉癌患者中受影响的成员（245660）（2003）鉴定了在LAMA3基因的1个bp插入（151insG）导致在层粘连蛋白α-3a同种型特异性的一个外显子导致移码和预计的终止密码子。该突变没有导致无义介导的mRNA衰变，这是由于转录的下游替代性翻译起始位点6外显子的拯救。层粘连蛋白α-3a的N末端缺失可通过免疫沉淀LOC角质形成细胞分泌的蛋白质来确认。