γ-干扰素细胞死亡诱导介质；死亡相关蛋白激酶1

死亡相关蛋白激酶（DAPK1）和DAP（600954）是由γ-干扰素（IFNG; 147570）诱导的程序性细胞死亡的积极介质。通过反义RNA表达使这些基因失活，降低了HeLa细胞对IFNG诱导的细胞凋亡的敏感性。 DAP表示为单个2.4-kb mRNA，编码一个富含脯氨酸的基本15-kD蛋白。 DAPK被转录成一个6.3kb的mRNA，编码一个结构独特的160 kD钙调蛋白（114180）依赖性丝氨酸-苏氨酸激酶，该激酶带有8个锚蛋白重复序列和2个假定的P环共有位点（Deiss等，1995）。

▼ 基因功能
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Inbal等（1997）发现以高度侵袭性转移行为为特征的小鼠肺癌克隆不表达Dapk。在Lewis癌细胞中将Dapk恢复至生理水平会抑制其形成肺转移的能力并延迟局部肿瘤的生长。肿瘤切片的原位TUNEL染色显示Dapk表达提高了体内细胞凋亡的发生率。Dapk转染子还显示出体外对凋亡刺激的敏感性增加。Inbal等（1997）得出结论，DAPK表达的丧失提供了凋亡抑制与转移之间的联系。

Raveh等（2001）显示通过激活p53基因（即DAPK1抵消致癌基因诱导的小鼠原代胚胎成纤维细胞（MEF中）的转化191170在p19ARF基因（）600160） -依赖性方式。此外，他们证明Dapk1参与了内在的p53依赖性凋亡检查点，该检查点在转化的最初阶段由癌基因开启。Myc（190080）或E2f1（189971）的表达诱导了Dapk1以及p19Arf和p53的上调，而不是缺失Dapk1的MEFs。Raveh等（2001年）得出的结论是，DAPK1参与了一个早期的凋亡检查点，旨在从癌症发展中消除恶变前细胞。

Jang等（2001）确定了人DAP激酶启动子由TGFB激活（见190180）通过SMAD2（的动作601366），SMAD3（603109），和SMAD4（600993）。DAP激酶的过表达在没有TGFB的情况下触发凋亡，而DAP激酶活性的抑制则使细胞免受TGFB诱导的细胞凋亡，阻止TGFB诱导的线粒体细胞色素c释放，并阻止TGFB诱导的线粒体膜电位消散。。Jang等（2001年）得出结论，DAP激酶通过将SMAD连接至基于线粒体的促凋亡事件来介导TGFB依赖性细胞凋亡。

辛普森等（2002年）检查了32个散发性垂体肿瘤中DAP激酶蛋白和转录本的表达。此外，他们研究了DAP激酶CpG岛的甲基化和缺失状态，作为DAPK1基因失活的可能机制。在32个肿瘤中的11个（34％）中，通过蛋白质印迹和/或RT-PCR分析无法检测到DAP激酶的表达。与非侵袭性肿瘤（15个中的1个； 7％）相比，浸润性肿瘤中DAP激酶表达的丧失显着（P = 0.004）（17个中的10个； 59％）。在11个未能表达DAP激酶的肿瘤中，有5个（45％）显示了启动子区域内CpG岛的从头甲基化，而4个（36％）有该区域纯合缺失的证据。

Tada等（2002年）通过甲基化特异性PCR检测了55个浅表性膀胱癌（109800）和5个正常尿路上皮上皮中的7个基因异常启动子超甲基化的频率。膀胱浅表癌患者已接受膀胱镜检查。结果表明，DAPK1的高甲基化是高复发率的有力指标（P小于0.001；危险比为7.01）。这表明这种高甲基化可能是浅表性膀胱癌疾病复发的有用的预后标志物。

Jin等（2002）发现Dip1（608677）用Dapk从COS细胞裂解物中免疫沉淀；Dip1与Dapk中的锚蛋白重复序列相互作用。瞬时表达小鼠Dip1或仅Dip1 RING手指基序的HeLa细胞显示出凋亡变化的DNA片段化特征。Dip1的过表达消除了Dapk表达的抗凋亡作用。Dip1通过其E3泛素连接酶活性调节Dapk的细胞水平，该酶在体外和体内都促进了Dapk的泛素化。

Henshall等人在10例顽固性颞叶癫痫患者的海马组织中（608096）（2004）发现与对照相比，DAP激酶表达和磷酸化增加。在对照脑中，DAP激酶和DIP1位于线粒体内，而在癫痫性脑组织中，两者的水平在细胞质和微粒体组分（内质网）中均增加。免疫共沉淀分析显示，与对照组相比，癫痫脑组织神经元中DAP激酶与钙调蛋白，DIP1和Fas相关蛋白具有死亡域的结合增加（FADD; 602457）。Henshall等（2004）提出DAP激酶是癫痫中神经元死亡的分子调节剂。

Raval等（2007年）发现启动子甲基化对DAPK1的表观遗传沉默几乎发生在所有散发性慢性淋巴细胞白血病病例中（CLL；151400）。由于HOXB7（142962）结合增加，种系细胞中DAPK1的表达下调了75％。在来自患有CLL的家庭的受影响成员的血细胞中（见612557），启动子甲基化导致DAPK1表达的额外丧失。Raval等（2007）得出结论，DAPK1的减少表达可能是由于种系易感性以及导致或促成CLL表型的表观遗传或体细胞事件。

脑缺血会导致谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）亚型过度刺激，从而导致神经毒性和凋亡细胞死亡。Tu等（2010年）发现Dapk1导致小鼠缺血诱导的神经元死亡。Dapk1与NMDA受体复合物共沉淀，并直接与NMDA亚基Nr2b（GRIN2B; 138252）相互作用。缺血激活Dapk1，并激活Dapk1丝氨酸磷酸化Nr2b在突触外的位置，导致伤害的Ca（2+）涌入。击倒Dapk1或阻止Dapk1-Nr2b相互作用保护小鼠免受脑缺血损伤。

凋亡介体DAPK和UNC5H2（UNC5B; 607870）通过其死亡结构域形成二聚体，而DAPK通过其丝氨酸-苏氨酸激酶活性诱导细胞死亡。Guenebeaud等（2010）发现人细胞系中的DAPK / UNC5H2复合物与蛋白磷酸酶2A（PP2A；见176915）复合物通过PP2A亚基PR65-β（PPP2R1B; 603113）结合。在UNC5H2配体神经生长因子-1（NTN1; 601614）存在的情况下，CIP2A（KIAA1524; 610643））被招募到复合物中并抑制PP2A的磷酸酶活性。在这种情况下，DAPK在ser308上通过自身磷酸化而失活。在缺少神经生长因子-1的情况下，UNC5H2发生构象变化，并伴随其死亡结构域的暴露，CIP2A的释放以及DAPK的去磷酸化和激活。Guenebeaud等（2010年）得出结论，PP2A是DAPK / UNC5H2诱导的细胞凋亡的介体，而CIP2A的募集抑制了这一途径。

▼ 测绘
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由于参与细胞死亡控制的基因失调时，可以起癌基因或生长抑制基因的作用，Feinstein等人（1995年）确定DAP和DAPK1的染色体定位是它们可能参与肿瘤形成或其他疾病的有用指标。对啮齿动物-人类体细胞杂种的分析表明，DAP位于5p15.2号染色体上（Feinstein等人（1995年）的文章标题错误地指出了该基因被定位到5p12.2。）DAPK1 cDNA探针在啮齿动物/人类杂种中被定位到9pter-q34，并被定位于9q34.1。荧光原位杂交。人们认为它位于ABL基因的着丝粒位置（189980）。膀胱癌杂合性研究的缺失表明存在9q33和9q34.2之间的抑制基因，DAPK可能是该基因的候选基因。