Castleman病诊治进展

2021年4月16日-18日，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组成立后的首次会议——中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会（暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会）在四川成都顺利召开。

4月17日，中国医学科学院北京协和医院李剑教授围绕“Castleman病的诊治进展和新药突破”专题进行了相关报告。医学界血液频道整理了本次报道的精彩内容，以飨读者。

Castleman病分型介绍

Castleman病（CD）是一种罕见的淋巴性增生疾病，2018年被纳入国家卫生健康委员会《第一批罕见病目录》。这种疾病的发病机制还不清楚。目前普遍认为这是一种慢性高炎症性疾病，跟体内IL-6水平升高相关。

根据淋巴结受累区域的不同，可将Castleman病分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）。UCD仅累及单个淋巴结区域，全身症状反应较轻，预后较好；MCD累及多个淋巴结区域，多有全身症状，预后较差。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD、POEMS相关MCD和特发性多中心Castleman病（iMCD）。

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图1 CD分型及各亚型病理学表现

iMCD的发病机制和临床表现

目前，iMCD的病因尚不明确，对于iMCD的发病机制存在三种假说，分别是自身免疫/自身炎症假说、副肿瘤综合征假说、病原体假说。但无论其病因为何，细胞因子和趋化因子风暴始终是导致iMCD发生后续临床改变和组织病理学特征的途径之一。

流行病学调查显示，MCD患者约占CD患者23%，MCD患者中33%～58%为iMCD。以美国发病率数据估算，中国每年iMCD新增病例大约为4600～5477例。

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图2 Castleman病的流行病学数据

iMCD临床表现多样，存在常见的体征改变和实验室检查异常：

几乎所有iMCD患者都会出现高炎症症状（如盗汗、体重减轻、虚弱、疲劳、肝脾肿大、血细胞减少和器官功能障碍）和皮肤症状（如皮疹、天疱疮）。MCD患者的实验室检查通常表现出高炎症指标[高C反应蛋白（CRP）、高血沉（ESR）、高IL-6、高血小板、高纤维蛋白原和高IgG]和器官损害（贫血、低白蛋白血症、肾功能不全和高胆红素）的特点。

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图3 iMCD的临床症状

根据临床表现可将患者进行危险分层——重症和非重症，根据危险度分层确定不同的治疗方案。

满足2条及以上标准即为重症患者：

1.ECOG评分＞2分；
2.肾功能不全；
3.全身浮肿/多浆膜腔积液/低蛋白血症；
4.贫血，Hb≤8g/dl；
5.肺部累及，间质性肺炎。

由于iMCD病理特征与多种疾病存在交叉，因此对iMCD的精准诊断面临较大挑战。目前，iMCD的诊断主要依赖于淋巴结活检，结合实验室检查和患者临床症状进一步判断。临床上常需要与感染相关性疾病、自身免疫性/自身炎症性疾病、恶性/淋巴增生性疾病等多种疾病进行鉴别诊断。

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图4 iMCD与多种疾病重叠

抗IL-6抗体（司妥昔单抗）
治疗iMCD的机制和相关研究

李剑教授指出，目前CD的治疗根据分型来制定治疗策略，比如UCD主要以局部治疗为主，包括手术切除和局部放疗；MCD以全身的联合化疗。目前，用于治疗iMCD的药物包括司妥昔单抗、化疗、糖皮质激素治疗以及放疗。iMCD的化疗主要采用以下方案：

R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）
CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）
CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）
VDT-ACE-R（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗）
含依托泊苷/环磷酰胺的方案。

临床观察发现，iMCD传统化疗复发率较高，且不良反应明显。进一步研究显示，抗IL-6抗体——司妥昔单抗（Siltuximab）治疗iMCD有着较高的持续肿瘤缓解率，同时安全性良好，已经成为美国国立综合癌症网络（NCCN）、Castleman疾病合作网络（CDCN）、中国罕见病指南等国内外公认的iMCD的一线治疗药物。国际的CD协作组推荐司妥昔单抗联合糖皮质激素治疗各种类型的MCD，国内部分中心也参与了国际多中心的司妥昔单抗对照安慰剂的RCT研究。该研究中，使用司妥昔单抗18周后，患者持久缓解率约为34%，而安慰剂组缓解率为0%。基于该研究，司妥昔单抗在欧美国家已批准用于MCD的一线治疗。

另一项司妥昔单抗的长期随访研究LTSE显示，随访时间6年，患者使用司妥昔单抗无耐药和安全性问题，耐受性良好。中位治疗时间5.5年，有62%的病人治疗时间超过5年、数据显示如果治疗有效，并能持续治疗，疾病控制率可高达97%，6年生存率是100%。“这说明司妥昔单抗的疗效是长期持久的，而且是不耐药的。而且实验室炎症指标能够持续保持在正常水平。”李剑教授补充道。

一项国内的回顾性研究入组了74例HIV/HHV-8阴性CD患者，加上CDCN提供的22例和美国国立卫生研究院（NIH）提供的51例治疗数据，分别纳入了司妥昔单抗单药组、含美罗华化疗组、化疗含激素组。结果显示含美罗华化疗组整体缓解率为69%，化疗或者单纯激素组68%，而司妥昔单抗单药组整体疗效是最好的，缓解率达到了76%。

MCD本质是一种慢性炎症反应，治疗上应从淋巴瘤治疗模式转变成慢性炎症性疾病的治疗模式，实现多药联合的免疫治疗。治疗的主要目标不应局限于控制淋巴结的肿大，更应强调控制炎症反应，维持CRP、ESR等炎症指标长期维持正常水平。

司妥昔单抗适用人群和展望

司妥昔单抗适用人群是HHV-8阴性或HHV-8阴性的iMCD患者，治疗iMCD的推荐剂量为11mg/kg，每3周一次静脉输注，每次输注时间大于1h，直至治疗失败。该药即将登录中国市场，但早期的费用不菲，哪些患者是应用司妥昔单抗获益更大的人群？对此，李剑教授表示：“根据现有的小规模预测模型分析，具有炎症综合征（CRP、ESR明显升高、HGB明显降低，IgG明显升高）的iMCD患者，可能是获益最明显的人群。”

作为CCDN第一任组长，李教授强调：“通过成立全国性的疾病登记系统，希望能够收集全国各地的病例数据，以期对中国Castleman病的数据和现状进行摸底研究；其次，病例库的建立也有利于协同全国各中心进行相关前瞻性干预研究。CCDN的成立将联合众多专家共同推动中国CD疾病诊疗的发展，规范化CD的诊断和治疗，深入探索其发病机制，并探寻出新的治疗方案，真正地提高CD患者整体的诊断率以及治疗疗效，从而显著提高中国CD患者的整体生存。”

小结：
1.CD是一类淋巴结增生性疾病，临床表现多样，与多种疾病存在重叠，以致诊断困难；
2.IL-6在iMCD的发病机制及临床症状中起到关键作用。司妥昔单抗是一种IL-6拮抗剂，作为iMCD的一线治疗药物，即将登录中国；
3.司妥昔单抗用于治疗iMCD，提高了国内罕见病药物可及性，综合优势显著:

  • 临床疗效佳：18周持续肿瘤和症状缓解率为34%；
  • 1周期快速降低实验室各项指标；
  • 有助于减轻患者疲劳症状，改善患者生理/心理健康。
  • 6年疾病控制率高达97%，生存率100%，安全性与安慰剂相当。

4.多项国际指南和共识推荐司妥昔单抗作为治疗iMCD的首选方案。