孙涛教授：从临床研究到真实世界，探索CDK4/6抑制剂在HR+内脏转移乳腺癌的治疗策略和最佳获益人群

内脏转移是晚期乳腺癌患者重要的预后不良因素，发生内脏转移后中位生存期仅为0.7年。随着临床研究的发展，CDK4/6抑制剂联合方案可以显著改善HR+/HER2-内脏转移晚期乳腺癌患者的预后，成为内脏转移患者治疗中的有力武器。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院的孙涛教授进行专访，深入讲解HR+/HER2-乳腺癌发生内脏转移后的治疗策略，分享真实世界研究数据和治疗体会。

经循证医学证据证实，多项指南共同推荐无内脏危象的患者首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
孙涛教授：晚期乳腺癌发生内脏转移的比例非常高。据文献报道，晚期乳腺癌发生单纯内脏转移的患者比例约为21.9%，同时具有骨转移伴内脏转移的患者比例可达到29%。目前，HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的一线治疗有两种选择， CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或者化疗。根据NCCN、ESMO、ASCO和国内各大指南，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者发生内脏危象时首选化疗，内脏转移但不伴有内脏危象的患者建议首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，特别是内分泌治疗敏感，无病间歇期长，肿瘤负荷相对有限，以及年龄较大的患者。

PALOMA-1/2研究中，内脏转移患者可显著获益于一线哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗。在PALOMA-2研究的内脏转移亚组中，哌柏西利联合AI和AI单药的中位无进展生存期（PFS）分别是19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低了37%，肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利联合AI治疗中得到显著的PFS获益。因此，无论内脏转移部位如何，无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均可从CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗中获益。

辽宁省肿瘤医院真实世界研究显示哌柏西利联合内分泌治疗获益显著，加强药物管理有助于提高耐受性
孙涛教授：回顾辽宁省肿瘤医院开展的单中心回顾性队列研究，纳入了2018年9月至2020年10月期间90例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者都接受了哌柏西利联合内分泌治疗。其中一线治疗的患者24例，二线治疗的患者44例，多线治疗的患者22例。中位随访时间12个月后，结果显示所有患者中哌柏西利联合内分泌治疗的中位PFS达到13个月，其中接受哌柏西利联合氟维司群治疗患者的中位PFS是13个月，哌柏西利联合AI治疗患者的中位PFS是15个月（HR=0.87，P=0.08）。

在不同治疗线数的亚组分析中，一、二线接受哌柏西利联合内分泌治疗的患者比多线治疗患者获益更多，一、二线治疗患者的客观缓解率（ORR）可达到69.8%，优于PALOMA-2研究中意向治疗人群ORR（42.1%）和亚洲人群ORR（49%）。对比随机对照研究，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线治疗方案的PFS都在2年以上。尽管本真实世界研究随访时间还比较短，但还是可以观察到患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益明显。一、二线应用CDK4/6抑制剂的患者中只有3.8%发生了进展，因此期待更长时间的随访。

另外，肝转移在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中比较常见，而且预后不佳。结合PALOMA-2研究数据，接受哌柏西利作为一线治疗的肝转移患者中位PFS是13.7个月，与本研究中肝转移患者的13个月相当。本真实世界数据提示患者的总体预后较好，因此使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是内脏转移患者的优先选择，在内分泌治疗基础上加入CDK4/6抑制剂可以显著改善患者的预后。

最后，关于不良事件（AE）的管理。本研究中95.6%的患者哌柏西利起始剂量都是125 mg，基于本中心前期参与了多项CDK4/6抑制剂临床试验的AE精细管理，因此在真实世界研究中，将会提前告知患者常见AE，同时针对部分患者嘱少量服用地榆升白片等药物保护骨髓，降低骨髓抑制发生率。本研究的90名患者中，只有12名患者因为AE而减少了哌柏西利剂量，所有AE的发生率为62.2%，低于PALOMA-2研究中亚洲人群发生率，而非血液学毒性主要是乏力、脱发和口腔炎，发生率也低于PALOMA-2和PALOMA-3研究中的亚洲人群发生率。总体来说，本研究结果表明CDK4/6抑制剂在中国人群中的耐受性较好，与药物管理和患者报告AE相关。因此，随访过程中提醒患者报告AE有助于良好的管理，严重AE的发生率也将进一步降低。

临床实践案例再证哌柏西利疗效，找出最佳获益人群是未来发展方向
孙涛教授：对于有内脏转移，但是未发生内脏危象的患者，采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是优先选择。2018年，在本院就诊的一位43岁HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，于术后6年出现多发肝转移灶，但是肝功能良好，一般情况也较好。由于ER、PR都是强阳性，无病生存期（DFS）较长，达到6年，因此建议行CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗。整个治疗过程中肝脏病灶不断退缩，疗效非常好，现在患者仍在持续应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，每2~3个月进行复查。当时明显的多发肝转移病灶现在只剩1~2个小结节，病情非常稳定，患者可以正常生活，做家务。这个患者给我使用CDK4/6抑制剂哌柏西利非常大的信心。

目前，各大指南均推荐不伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者首选CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，但是伴有内脏危象的内脏转移患者能否使用CDK4/6抑制剂一直悬而未决。在临床实践中，部分出现内脏危象的患者体能状态非常差，各种指标不好，未必能够进行化疗，因此综合考虑可能还是会选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的策略。为进一步明确内脏危象的患者能否选择CDK4/6抑制剂联合治疗，目前德国专家也正在开展相关的临床研究，以探索具有临床症状的内脏转移患者和高肿瘤负荷的患者一线使用CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效和安全性，相信后续将能够为临床实践提供参考。

综上，在未发生内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌，临床实践证实CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案一线治疗具有良好的疗效和安全性，而对于部分发生内脏危象但无法耐受化疗的患者同样可选择CDK4/6抑制剂联合治疗，但未来能否推广至所有内脏危象的患者还需进一步临床研究的探索。