乳腺癌1型

BRCA1在DNA修复，细胞周期检查点控制和基因组稳定性维持中起关键作用。 BRCA1通过与不同的衔接子蛋白缔合形成几种不同的复合物，每种复合物以互斥的方式形成（Wang等，2009）。

Miki等（1994）通过定位克隆涉及家族性乳腺癌和卵巢癌综合症的17q21区域，鉴定了对应于BRCA1基因的cDNA序列（604370）。推导的1,863个残基蛋白在N末端附近带有锌指结构域。在睾丸，胸腺，乳房和卵巢中鉴定出7.8-kb的mRNA转录物。似乎存在复杂的替代剪接模式。

细胞遗传学位置：17q21.31
基因座标（GRCh38）：17：43,044,294-43,125,363

Bennett等（1995）发现小鼠Brca1基因在核苷酸水平上与人类序列在编码区上具有75％的同一性，而预测的氨基酸同一性仅为58％。

Jensen等（1996年）证明BRCA1编码的190-kD蛋白具有与格兰宁蛋白家族成员相同的序列同源性和生化类似物，包括嗜铬粒蛋白A（118910），嗜铬粒蛋白B（118920）和促分泌素II，也称为嗜铬粒蛋白C（118930） ）。他们指出，BRCA2（600185）在该蛋白质的C末端还包含一个与格兰宁共有蛋白相似的基序。 BRCA1和格兰宁都定位于分泌小泡，通过调节途径分泌，被翻译后糖基化，并对激素有反应。作者指出，BRCA1作为一种受调节的分泌蛋白，似乎是通过先前未针对肿瘤抑制产品描述的机制起作用的。如Steeg（1996）所述，谷物蛋白是一类酸性蛋白质，可与钙结合并在钙的存在下聚集。格兰宁家族的已知成员仅是神经内分泌或内分泌起源的。如果BRCA1是颗粒蛋白，则必将扩大蛋白质家族的边界。

ElShamy和Livingston（2004）确定了BRCA1的剪接变体，其中包含一个独特的40个核苷酸的第一个外显子，即外显子1c，位于BRCA1外显子1a和1b的上游24 Mb。该cDNA的3-prime末端将335个核苷酸延伸到内含子11中，促使ElShamy和Livingston（2004）将其指定为“ IRIS”以“读入BRCA1内含子11剪接变体”。推导的BRCA1-IRIS蛋白包含1,399个氨基酸。体外转录翻译产生的蛋白质的表观分子量约为150 kD。成纤维细胞mRNA的Northern印迹分析检测到约4.5 kb的BRCA1-IRIS。半定量PCR检测了一些成人和胎儿人类组织中BRCA1-IRIS和全长BRCA1的表达变化和发育调控。与全长BRCA1不同，BRCA1-IRIS仅与染色质相关，不能在体内或体外与BARD1相互作用，表现出独特的核免疫染色，并与核心DNA复制起始位点和复制起始蛋白共免疫沉淀。 BRCA1-IRIS的抑制阻碍了DNA复制，而过表达则刺激了DNA复制。 ElShamy和Livingston（2004）得出结论，内源性BRCA1-IRIS对DNA复制起始机制产生积极影响。

▼ 基因结构
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Miki等（1994）确定BRCA1基因包含22个外显子，跨越大约110 kb的DNA。

布朗等（1996）确定了BRCA1基因组区域的详细结构。他们表明，染色体17的这一区域包含约30 kb的串联重复序列，这导致Brown等人发现相邻基因的BRCA1外显子1和2的2个拷贝，以及相邻基因的外显子1和3的拷贝（1994）指定为1A1-3B（M17S2; 166945），以及先前报道的295-bp基因间区域。Brown等人揭示了BRCA1、1A1-3B和侧翼基因组DNA的重复外显子的序列分析（1996）这表明维持了外显子/内含子结构和高度的核苷酸序列同一性，这表明这些重复的外显子是未经加工的假基因。他们指出，这些发现不仅会混淆BRCA1突变分析，而且会对BRCA1转录，翻译和功能的正常和异常调节产生影响。

史密斯等（1996）从包含BRCA1的人17号染色​​体测序117143bp。BRCA1的24个外显子跨越一个81 kb的区域，该区域的Alu重复DNA密度异常高（41.5％），而其他重复序列的密度相对较低（4.8％）。BRCA1内含子的长度在大小范围为403个碱基到9.2 kb和包含位于内含子12，19 3颗基因内的微卫星标记，和20.除了BRCA1，重叠群含有2个完整基因他们称之为RHO7（601555）和VAT1。RHO7是GTP结合蛋白RHO家族的成员，而VAT1是胆碱能突触小泡的丰富膜蛋白。发现染色体上基因的顺序为：着丝粒-IFP35（600735）-VAT1-RHO7-BRCA1-M17S2-端粒。史密斯等（1996）建议这些特征可能导致染色体不稳定或转录改变。

▼ 测绘
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BRCA1基因定位于人染色体17q21（Miki等，1994）。Albertsen等（1994年）使用简单序列重复（SSR）标记构建了17q21周围40 cM区域的高分辨率遗传图谱。对于其中的5个标记，通过使用ABI测序仪“捕获”了基因型，并将其存储在本地开发的数据库中，作为迈向自动基因分型的一步。在第二份报告中，Albertsen等人（1994）的文献描述了包含BRCA1基因的4-cM区域的物理图的构建。该图包括137个重叠的YAC和P1克隆的重叠群，在它们上放置了112个PCR标记。他们在地图上定位了20多个基因，其中10个以前未定位到该区域，并分离了30个cDNA克隆，这些克隆代表尚未鉴定的基因的部分序列。他们未能在BRCA1患者的2个基因的减数分裂断点所定义的狭窄区域内的2个基因的测序中发现任何有害突变。O'Connell等（1994）开发了BRCA1区域的辐射杂交图谱作为YAC克隆和BRCA1基因候选区域的脉冲场凝胶电泳图谱的基础。

徐等（1997）确定NBR2基因（618708）位于BRCA1基因和伪BRCA1基因之间，并与BRCA1头对头对齐。NBR2和BRCA1的转录起始位点相距218 bp。Suen等（2005）报道，NBR2和BRCA1基因在他们之间共享一个56bp片段作为双向启动子。

Bennett等人通过在Brca1基因座中使用DNA序列变异进行亚种间回交（1995年）将Brca1基因定位在与人类17号染色​​体同源的广泛同源区域中的小鼠远端11号染色体上。

Schrock等（1996）把Brca1基因定位到小鼠11号染色体，特别是11D。DeGregorio等（1996）将该基因定位于小鼠11号染色体。

假基因

BRCA1基因的5个主要末端位于染色体17q21的重复区域内。该区域包含BRCA1外显子1A，1B和2及其周围的内含子；结果，BRCA1假基因位于BRCA1的上游。Puget等（2002年）在串联排列的BRCA1及其假基因之间发现了广泛的同源性。BRCA1和假基因的外显子1A相距44.5 kb。BRCA1的内含子2和BRCA1假基因的内含子2之间发生了不同的同源重组事件，导致37kb的缺失。发现这些断点连接处在98％相同的段中靠近但不同的位置。突变等位基因缺少BRCA1启动子，并包含由假基因外显子1A，1B和2组成的嵌合基因，该基因缺少与BRCA1外显子3-24融合的起始密码子。这代表了BRCA1基因的新突变机制。在同一条染色体上存在与BRCA1同源的大区域，似乎构成了重组的热点。布朗等（2002年）同样鉴定出与BRCA1和BRCA1假基因之间重组一致的缺失。在种系BRCA1中，在澳大利亚人群中的60例家族性乳腺癌患者中发现1个启动子缺失。

▼ 基因功能
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汤普森等（1995）发现散发性乳腺癌中，从原位癌向浸润性癌的过渡过程中，BRCA1 mRNA水平显着降低。用反义寡核苷酸对BRCA1表达进行实验性抑制可促进正常和恶性乳腺细胞的生长，但对非乳腺上皮细胞无影响。结果表明，BRCA1通常可作为乳腺上皮细胞生长的负调节剂，并且该功能在乳腺癌中会因直接突变或基因表达改变而受损。

Chen等（1995年）在正常细胞（包括乳腺导管上皮细胞）以及20种来自乳腺和卵巢以外组织的肿瘤细胞系中的18种中，将BRCA1基因产物鉴定为220 kD核磷蛋白。然而，在17种乳腺癌和卵巢癌细胞系中的16种以及从恶性积液获得的17种细胞样品中的17种中，BRCA1主要位于细胞质中。在许多乳腺癌活组织检查的组织学切片中也观察到了不同程度的BRCA1缺失或亚细胞异常定位。研究结果向作者暗示，BRCA1异常可能与许多散发性和家族性乳腺癌的发病机制有关。Scully等（1996）但是，报告的结果并不支持散发性乳腺癌和卵巢癌中未明确将野生型BRCA1排除在细胞核之外的假说。

Coene等（1997）报道了BRCA1在内质网-高尔基复合体的核周区室和侵犯核的管中的明确定位。核检测依赖于固定，这有助于解释先前报道的有争议的发现。没有在每个细胞中看到核管，因此作者建议参与细胞周期是可能的。这些管可能通过增加表面积来增强核质相互作用。

Chen等（1996）提出了针对人类BRCA1蛋白3个区域的小鼠多克隆抗体，并证实了他们早期发现的220kD核磷蛋白。他们报告说，在同步化的膀胱癌细胞群中，BRCA1基因和蛋白质的表达和磷酸化与细胞周期有关。表达和磷酸化的最高水平发生在S和M期。

Chen等（1998）使用哺乳动物表达载体转染BRCA1和BRCA2细胞以及几种识别这些蛋白的抗体，以研究它们的亚细胞定位。他们表明，BRCA1和BRCA2共存于生物化学复合物中，并共定位于体细胞的亚核灶中和突触复合物中的轴向元素上。像BRCA1和RAD51（179617），在S期细胞暴露于羟基脲或紫外线照射后，BRCA2移至复制位点。因此，BRCA1和BRCA2一起参与与双链断裂修复和/或同源重组的激活相关的一个或多个途径。在大多数遗传性乳腺癌和/或卵巢癌病例中，该途径的功能障碍可能是普遍现象。

Zhong等（1999）显示BRCA1与RAD50（604040）在体内外相互作用，RAD50 与MRE11（600814）和p95 /脑啡肽（NBS1; 602667）形成复合物。）。辐照后，在细胞核中检测到BRCA1，它位于与RAD50共定位的离散病灶中。在携带BRCA1纯合突变的HCC / 1937乳腺癌细胞中，辐射诱导的BRCA1，RAD50，MRE11或​​p95阳性灶的形成显着减少，但通过转染野生型BRCA1得以恢复。在这些细胞中异位表达野生型而非突变的BRCA1使它们对DNA损伤剂甲磺酸甲酯的敏感性降低。这些数据向作者暗示，BRCA1对于由RAD50-MRE11-p95复合体介导的细胞对DNA损伤的反应非常重要。

Holt等（1996）证明野生型BRCA1基因的逆转录病毒转移抑制了所有测试的乳腺癌和卵巢癌细胞系的体外生长，但不抑制结肠或肺癌细胞或成纤维细胞。然而，突变的BRCA1对乳腺癌细胞的生长没有影响。卵巢癌细胞的生长不受基因5个主要部分中BRCA1突变的影响，但受到3个主要BRCA1基因突变的抑制。当用野生型而非突变体BRCA1转染MCF-7细胞时，裸鼠中MCF-7肿瘤的发展受到抑制。在已建立MCF-7肿瘤的小鼠中，用表达野生型BRCA1的逆转录病毒载体腹膜处理可显着抑制肿瘤生长并提高生存率。Holt等人的结果（1996） 与先前的观察结果一致，BRCA1突变的位点与卵巢癌和乳腺癌相对易感性有关。

为了鉴定BRCA1的下游靶基因，Harkin等人（1999）建立了具有严格调控的BRCA1基因诱导表达的细胞系。在BRCA1诱导后的不同时间，使用高密度寡核苷酸阵列分析基因表达谱。BRCA1的主要靶标是DNA损伤诱导基因GADD45（126335）。BRCA1的诱导通过激活c-Jun N端激酶/应激激活蛋白激酶（JNK / SAPK;参见601158）来激活细胞凋亡，这是一种可能与GADD45基因家族成员相关的信号传导途径。

Lorick等（1999）显示，像其他的RING手指蛋白一样，表达为GST融合蛋白的BRCA1的N端788个氨基酸促进了E2依赖性泛素化。作者指出，BRCA1中的RING突变与家族性癌有关。

为了了解BRCA1的功能，Wu等人（1996年）使用酵母2杂交系统来识别与BRCA1体内相关的蛋白质。该分析导致鉴定出与BRCA1的N端区域相互作用的新型蛋白质BARD1（601593）。

通过在同步的T24膀胱癌细胞中进行Western和免疫荧光分析，Jin等人（1997）研究了BARD1和BRCA1蛋白的表达模式。他们发现，与BRCA1不同，BARD1的稳态水平在细胞周期进程中保持相对恒定。但是，免疫染色表明BARD1在细胞周期的S期驻留在BRCA1核点内，而在G1期则不存在。尽管如此，仅在G1期和S期细胞的核级分中都发现了BARD1多肽。因此，进展到S期伴随着核BARD1多肽聚集到BRCA1核点中。BARD1和BRCA1的这种依赖细胞周期的共定位表明BARD1在BRCA1介导的肿瘤抑制中的作用。

Scully等（1997）根据几个标准，发现BRCA1基因产物是RNA聚合酶II全酶（polII）的组成部分。发现BRCA1在多个色谱步骤中与全酶共纯化。如通过共纯化所确定的，其他可能与全酶接触的被测试的转录激活剂与全酶不稳定地相关。对全酶成分SRB7具有特异性的抗体可特异性纯化BRCA1（SRB蛋白是全酶的关键成分，在酵母基因筛选中被发现是RNA聚合酶B突变的抑制剂;因此命名为SRB。一个良性区别是SRB蛋白与酵母polII和仅在polII全酶中发现。189968），TFIIE（参见189962）和TFIIH（参见189972），它们是全酶的已知成分。此外，在约90％的临床相关突变中被删除的BRCA1结构域参与了细胞中全酶复合物的结合。这些数据被认为与识别BRCA1蛋白中转录激活结构域的其他数据一致，并将BRCA1抑癌蛋白与转录过程结合为完整酶结合蛋白。

Lee and Hurwitz（1993）和Zhang and Grosse（1997）将RNA解旋酶A或RHA（140 kD）鉴定为功能未知的解旋酶，与果蝇“ maleless”基因具有同源性，其功能是增加基因的表达来自男性X染色体。安德森等（1998）显示RHA蛋白质连接BRCA1与全酶复合物。这些结果是第一个鉴定与BRCA1 C末端结构域特异性蛋白质相互作用的结果，并且与BRCA1充当转录共激活因子的模型一致。

BRCA1蛋白与DNA修复基因RAD51（179617）的关联以及暴露于DNA破坏剂后该蛋白的磷酸化和细胞定位的变化与BRCA1在DNA修复中的作用一致。虽然高文等（1998年）报道说，缺乏BRCA1的小鼠胚胎干细胞在进行转录偶联修复氧化性DNA损伤的能力方面存在缺陷，并且对电离辐射和过氧化氢非常敏感，因此由于“可能人为制造”而被撤回。并由一位作者伪造了研究发现（Gowen等人，2003年）。

使用瞬时转染试验，Fan等（1999）证明BRCA1 通过雌激素响应性增强子抑制配体激活的雌激素受体ER-α（ESR1; 133430）的信号传导，并阻断ER-α 的C末端转录激活功能AF2。这些结果表明，野生型BRCA1蛋白可能通过抑制与细胞增殖有关的ER-α介导的转录途径来部分抑制雌激素依赖性乳腺上皮增殖，并且这种能力的丧失可能有助于肿瘤的发生。

Scully等（1999）发现逆转录病毒表达的野生型BRCA1降低了伽马射线辐射（IR）的敏感性，并提高了BRCA1-/-人乳腺癌细胞系HCC1937的双链DNA断裂修复的效率。它还降低了细胞对通过IR产生双链DNA断裂的敏感性。相反，具有这些错义突变的多种经临床验证的BRCA1产品在这些测定中均无功能。这些数据构成了BRCA1功能测定的基础，并表明双链DNA断裂的有效修复与BRCA1肿瘤抑制有关。

BRCA1包含一个C末端结构域（BRCT），与维护基因组完整性的其他几种蛋白质共有。为了理解BRCA1的功能，Yarden和Brody（1999）试图分离与BRCT结构域相互作用的蛋白质。纯化的BRCT多肽用作探针，通过Far Western分析筛选人胎盘cDNA表达文库。作者报告说，BRCA1与Rb结合蛋白RbAp46（RBBP7; 300825）和RbAp48（RBBP4; 602923）以及Rb（RB1; 614041）在体内和体外相互作用。此外，与组蛋白脱乙酰基酶HDAC1（601241）和HDAC2（605164）相关的BRCT域）。这些结果表明，BRCA1与组蛋白脱乙酰基酶复合物的成分相互作用，因此可以解释BRCA1参与转录，DNA修复和重组等多个过程。

Lee等（2000）报道CHK2（604373）通过使BRCA1的丝氨酸988磷酸化而调节DNA损伤后的BRCA1功能。Lee等（2000年）证明CHK2和BRCA1相互作用和共定位在离散的核病灶内，但在伽马射线照射后分开。BRCA1在丝氨酸988上的磷酸化是从CHK2释放BRCA1所必需的。这种磷酸化对于BRCA1突变的细胞系HCC1937中DNA损伤后BRCA1恢复存活的能力也很重要。但是，BRCA1磷酸化可能很复杂。例如，Cortez等（1999）证明，ATM（607585）可以在高剂量的伽马射线辐射后使BRCA1的1423和1524位的丝氨酸磷酸化。此外，Ruffner等（1999）证明CDK2（116953）在细胞周期的G1 / S阶段磷酸化了丝氨酸-1497。不同丝氨酸残基的磷酸化可能对BRCA1功能有不同的影响。

Maor等（2000）用胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R；147370）启动子的控制下，将荧光素酶报道基因与编码野生型BRCA1的表达载体共转染到多个细胞系中。他们观察到在所有测试的3种细胞系中荧光素酶活性均显着降低，表明BRCA1以剂量依赖性方式抑制启动子活性。在Schneider细胞（一种缺乏内源SP1的果蝇细胞系）中研究了BRCA1和SP1之间的功能相互作用（189906），以调节IGF1R基因。在这些细胞中，BRCA1抑制了SP1诱导的IGF1R启动子反式激活的45％。Maor等（2000年）结论认为BRCA1能够抑制许多细胞系中的IGF1R启动子，从而导致受体mRNA蛋白水平降低。Maor等（2000）假设缺乏反式激活活性的BRCA1突变体版本可能潜在地抑制IGF1R启动子。局部产生或循环的IGF激活过量表达的受体可能引起肌成因，这可能是乳腺癌和卵巢癌病因的关键机制。

Li等（2000）证明，与BRCA1相关的蛋白质CTIP（604124）在电离辐射后变得过度磷酸化并从BRCA1上解离。这种磷酸化事件需要蛋白激酶ATM（请参阅607585）。ATM使丝氨酸残基664和745处的CTIP磷酸化，这些位点突变为丙氨酸消除了BRCA1从CTIP的解离，导致电离辐射持续抑制BRCA1依赖性GADD45诱导。Li等（2000年）得出结论，ATM通过在电离辐射后使CTIP磷酸化，可以调节BRCA1介导的DNA损伤反应GADD45基因的调控，从而提供ATM缺乏与乳腺癌之间的潜在联系。

Sum等人在几种蛋白质相互作用测定中使用人和小鼠表达质粒（2002）确定CTIP和BRCA1作为LMO4（603129）结合蛋白。LMO4-BRCA1相互作用需要BRCA1的C端BRCT域。LDB1（603451）还与转染的人胚胎肾细胞中含有LMO4，CTIP和BRCA1的复合物相关。在功能测定中，LMO4抑制了酵母和哺乳动物细胞中BRCA1介导的转录激活。

休特利等（2000年）对来自灵长类和其他动物的BRCA1序列进行了基于系统进化的最大似然分析，发现人类和黑猩猩谱系上的取代与沉默核苷酸取代的比率彼此之间没有差异，但与其他灵长类世系的比率不同，并且大于1。这与人类和黑猩猩谱系中对BRCA1蛋白的达尔文选择正压力的历史性发生是一致的。对北欧起源的澳大利亚女性样本进行的遗传变异分析表明，BRCA1多态性位点存在Hardy-Weinberg不平衡的证据，这与自然选择影响现代欧洲人基因型频率的可能性一致。

Bochar等人结合使用了亲和色谱和常规色谱技术（2000年）从人类细胞中分离出一种主要形式的多蛋白含BRCA1的复合物，该复合物具有染色质重塑活性。该复合物的成分的质谱测序表明，BRCA1与SWI / SNF相关的复合物相关，作者表明BRCA1可以直接与SWI / SNF复合物的BRG1（SMARCA4; 603254）亚基相互作用。此外，p53（TP53; 191170）介导的BRCA1转录刺激被BRG1的显性负突变（Khavari等，1993）或BRCA1外显子11的致癌缺失删除（Xu等，1993）。。，1999）。这些发现揭示了BRCA1通过调节染色质结构在转录控制中的直接功能。

Ye等（2001）发现BRCA1诱导了中国仓鼠卵巢细胞的大规模染色质缩聚。COBRA1（611180）结合了BRCA1的染色质未折叠结构域之一，并且COBRA1本身引起了大规模的染色质去缩合。

Wang等（2000年）使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定BRCA1相关蛋白。他们发现BRCA1是肿瘤抑制因子，DNA损伤传感器和信号转导子的大型多亚基蛋白质复合物的一部分。他们将这个复合物BASC命名为“与BRCA1相关的基因组监视复合物”。在复合物中鉴定出的DNA修复蛋白包括ATM，BLM（604610），MSH2（609309），MSH6（600678），MLH1（120436），RAD50-MRE11-NBS1复合物和RFC1（102579）-RFC2（600404））-RFC4（102577）复杂。共聚焦显微镜表明，BRCA1，BLM和RAD50-MRE11-NBS1复合物共定位于大核灶。Wang等（2000年）建议BASC可以作为异常DNA结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节剂。

BRCA1参与在细胞周期停滞中起作用的DNA损伤诱导基因的转录调控。为了探索这种调节的机理基础，Zheng等（2000）执行的用于与BRCA1相关蛋白的酵母双杂交屏幕和分离的编码cDNA ZBRK1（605422）。ZBRK1与GADD45（126335）内含子3 内的特定序列GGGxxxCAGxxxTTT结合，该内含子3支持装配最少包含ZBRK1和BRCA1的核复合物。通过此识别序列，ZBRK1以BRCA1依赖性方式抑制转录。结果揭示了BRCA1的一种新的corepressor功能，并通过序列特异性转录调控为BRCA1的生物活性提供了机械基础。

无义介导的mRNA衰变途径使无义突变引起的潜在损害最小化。位于最后一个外显子-外显子连接上游最短距离处的框内无义密码子被认为是过早的终止密码子，靶向降解的mRNA。一些无意义的突变可能会导致一个或多个外显子的跳跃，这大概是在mRNA杂交前的细胞核中。这种现象称为无意义介导的可变剪接（NAS）。通过分析BRCA1中的NAS，Liu等人（2001年）结果表明，不适当的外显子跳跃可以在体外复制，这是由于编码序列中剪接增强子的破坏造成的。增强子可被单个无意义，错义或翻译沉默的点突变破坏，而无需识别开放解读码组。这些结果与NAS的核读框扫描机制相抵触。外显子剪接增强子或沉默子内的编码区单核苷酸多态性可能会影响mRNA剪接的模式或效率，进而可能导致基因表型变异和基因其他部位突变的渗透率。

Hedenfalk等（2001年）使用微阵列技术来确定BRCA1阳性乳腺癌与BRCA2阳性乳腺癌的基因表达谱。怀疑可能会发现差异的原因是，这两种类型的肿瘤通常在组织学上是不同的。此外，具有BRCA1突变的肿瘤通常对雌激素和孕激素受体都是阴性，而大多数具有BRCA2突变的肿瘤对这些激素受体都是阳性。将来自7个BRCA1突变携带者和7个BRCA2突变携带者的原发肿瘤样品中的RNA与5,361个基因的6,512个cDNA克隆的微阵列进行了比较。作者发现，BRCA1突变的乳腺癌和BRCA2突变的乳腺癌表达的基因组明显不同。

Garcia-Higuera等（2001）表明，核含有FANCA（复杂607139），FANCC（227645），FANCF（603467），和FANCG（602956）的蛋白质是所必需的蛋白质FANCD2的活化（613984）为单泛素化亚型。在正常细胞中，FANCD2响应DNA损伤而被单泛素化，并靶向核灶（点）。激活的FANCD2蛋白与BRCA1在电离辐射诱导的病灶和减数分裂染色体的突触复合物中共定位。作者得出的结论是，FANCD2蛋白因此提供了Fanconi贫血（FA）蛋白复合物与细胞BRCA1修复机制之间的缺失环节。该途径的破坏导致范可尼贫血的所有亚型共有的细胞和临床表型（见227650）。

范可尼贫血核复合体（由FA蛋白A，C，G和F组成）对于防止染色体断裂至关重要。它通过单泛素化激活下游蛋白FANCD2。然后在DNA损伤位点与BRCA1蛋白缔合。佩斯等（2002）显示FANCE（600901）蛋白质是此核复合体的一部分，结合FANCC和FANCD2。实际上，FANCE是FANCC核积累所必需的，并提供了FA复合物和FANCD2之间的关键桥梁。与疾病相关的FANCC突变体不与FANCE结合，不能在细胞核中积聚，也无法防止染色体断裂。

保尔等（2001）证明重组人BRCA1蛋白与DNA牢固结合，该活性由BRCA1多肽中心的结构域赋予。这种结合的结果是，BRCA1抑制MRE11 / RAD50 / NBS1复合物的溶核活性，该复合物涉及双链断裂修复的许多方面。BRCA1显示出对分支DNA结构的偏好，并在多条DNA链之间协同形成蛋白质-DNA复合物，但没有DNA序列特异性。

TP53抑癌基因的突变（191170）在70％至80％的BRCA1突变的乳腺癌中发现，但只有30％的野生型BRCA1突变（Schuyer和Berns，1999年）。p53蛋白通过转录调控参与基因组DNA加合物识别的基因来调控核苷酸切除修复（NER）。p53功能的丧失，如李弗劳明综合征（151623），结果在缺乏全球基因组修复（GGR），NER的一个子集，从全基因组的目标及排除病变（福特和Hanawalt（1995年，1997年））。哈特曼和福特（2002）结果表明BRCA1特异性地增强了GGR途径，孤立于p53，并且可以诱导NER基因XPC（613208），DDB2（600811）和GADD45的p53孤立表达。与BRCA1相关的乳腺癌中NER通路的缺陷可能是肿瘤发展的原因，这提示了多步骤的致癌模型。

Yarden等（2002年）表明BRCA1对激活调节DNA损伤诱导的G2 / M阻滞的Chk1激酶（603078）是必不可少的。BRCA1控制Cdc25C（157680）和Cdc2 / cyclin B激酶（116940）的表达，磷酸化和细胞定位，这些蛋白对于G2 / M过渡至关重要。由于BRCA1调节控制G2 / M检查点的关键效应子，因此它参与调节有丝分裂的发作。

Ganesan等（2002年）发现BRCA1与女性体细胞中Xi的无活性X染色体（Xi）标记共定位，并与XIST（314670）RNA相关，如染色质免疫沉淀法所检测。缺乏BRCA1的乳腺癌和卵巢癌细胞显示出Xi染色质结构缺陷的证据。用野生型BRCA1重建BRCA1缺陷细胞会导致XIST RNA局部染色，而不会改变XIST的丰度。在合适的报道基因系中抑制BRCA1合成导致原本沉默的位于Xi的GFP转基因的表达增加。这些观察结果表明，雌性细胞中BRCA1的丢失可能导致Xi扰动及其沉默状态的不稳定。

Folias等（2002年）使用酵母2杂交分析和共免疫沉淀方法来证明FANCA和BRCA1蛋白之间的直接相互作用。与其他FANC蛋白的直接相互作用尚无法证明。FANCA的氨基末端部分和BRCA1的中央部分（氨基酸740-1,083）包含相互作用位点。相互作用不依赖于DNA损伤，表明FANCA和BRCA1可能是组成性相互作用。

Yu等（2003）证明BRCA1 BRCT结构域直接与磷酸化的BRCA1相关的羧基末端解旋酶相互作用（BACH1; 602751）。BRCA1和磷酸化BACH1之间的特异性相互作用是细胞周期调节的，并且是从细胞周期的G2到M期过渡期间DNA损伤诱导的检查点控制所必需的。此外，Yu等（2003）显示，另外两个BRCT结构域以磷酸化依赖性方式与其各自的生理伴侣相互作用。另外十三个BRCT结构域也优先结合磷酸肽，而不是未磷酸化的对照肽。Yu等（2003年） 得出的结论是，他们的数据暗示BRCT域是参与细胞周期控制的磷蛋白结合域。

董等（2003年）分离出包含BRCA1，BRCA2，BARD1（601593）和RAD51（179617）的全酶复合物，他们将其称为包含BRCA1和BRCA2的复合物（BRCC）。该复合物显示出UBC5（参见UBE2D1; 602961）依赖性泛素E3连接酶活性。包含BRE（610497）和BRCC3（300617）增强了复合物的泛素化，并且BRCA1中与癌症相关的截短减少了BRE和BRCC3与复合物的结合。BRE和BRCC3对HeLa细胞的RNA干扰增加了细胞对电离辐射的敏感性，并导致G2 / M检查点停滞的缺陷。董等（2003年） 结论认为BRCC是泛素E3连接酶，可在DNA损伤后增强细胞存活率。

Deng和Wang（2003）讨论了BRCA1在DNA损伤修复和将发育与癌症联系起来的细胞反应中的功能。

莫里斯和所罗门（2004）证明了细胞BRCA1与共轭泛素的关联。在用羟基脲处理后，在S期的DNA复制结构中，以及在暴露于电离辐射后的双链断裂修复位点，这种结合是显而易见的。使用siRNA下调内源性细胞BRCA1：BARD1导致这些结构中遍在蛋白缀合的消除，这表明异二聚体活性可能是其形成所必需的。相反，异位表达的全长BRCA1，而不是带有特定N端氨基酸取代的BRCA1，能够与BARD1协同作用以增加细胞中泛素的结合。带有赖氨酸6突变的泛素的表达抑制了病灶中泛素的结合，提示在这些位点形成的泛素聚合物可能依赖赖氨酸6进行连接。作者得出的结论是，BRCA1定向的泛素连接发生在S期，并响应复制压力和DNA损伤。

Furuta等（2005）发现通过RNA干扰减少BRCA1可增强正常人乳腺上皮细胞系的增殖并损害腺泡形成。BRCA1的耗竭上调了与增殖有关的基因的表达，而下调了与分化有关的基因。BRCA1的C端BRCT结构域似乎是诱导分化所必需的。通过分化正常乳腺上皮细胞为条件的生长培养基可以在BRCA1功能降低的乳腺癌细胞中诱导分化。Furuta等（2005年）得出结论，BRCA1参与某些旁分泌/自分泌因子的分泌，这些因子可响应细胞外基质信号而诱导乳腺上皮细胞分化。

农夫等（2005）显示BRCA1或BRCA2（600185）功能异常出乎意料，并使细胞对PARP（173870）酶活性的抑制作用敏锐地敏化，导致染色体不稳定，细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。作者认为，这似乎是因为对PARP的抑制导致正常情况下通过同源重组修复的DNA损伤的持续存在。农夫等（2005）的结论是，他们的研究结果说明了不同的途径如何协同修复损伤，并表明对特定DNA修复途径的靶向抑制可能允许设计针对癌症的特异性且毒性较小的疗法。

Joukov等（2006年）发现异二聚体抑癌复合物BRCA1 / BARD1是有丝分裂纺锤体-纺锤体组装和TPX2（605917）（一种主要纺锤体的组织者）在HeLa细胞和非洲爪蟾卵提取物中的纺锤体柱体上的积累所必需的。此BRCA1 / BARD1功能与中心体无关，在Ran GTPase（601179）的下游运行，并取决于BRCA1 / BARD1 E3泛素连接酶活性。Joukov等（2006年）得出结论，BRCA1 / BARD1在有丝分裂纺锤体组装中的功能可能有助于其在染色体稳定性控制和肿瘤抑制中的作用。

乳腺癌和卵巢癌易感蛋白BRCA1的BRCT重复对于抑制肿瘤至关重要。使用磷酸肽亲和蛋白质组学分析，Wang等（2007）鉴定了一种蛋白，Abraxas（ABRA1; 611143），其通过磷酸-ser-XX-phe基序与BRCA1 BRCT重复序列直接结合。Abraxas将BRCA1与BACH1（602751）和CTIP（604124）相互排斥，从而形成了第三种类型的BRCA1复合体。Abraxas募集了含有泛素相互作用基序（UIM）的蛋白RAP80（609433）到BRCA1。抗DNA损伤，G2 / M检查点控制和DNA修复均需要Abraxas和RAP80。RAP80是BRCA1在电离辐射响应下在受损DNA（病灶）上的最佳积累所必需的，并且仅UIM结构域能够形成病灶。Wang等（2007年）得出的结论是，RAP80-Abraxas复合物可能部分通过识别泛素化蛋白来帮助将BRCA1募集至DNA损伤位点。

Sobhian等（2007）报道了BRCA1 BRCT结构域与泛素结合蛋白RAP80的相互作用。RAP80将含有BRCA1-BARD1（601593）E3连接酶和去泛素化酶BRCC36（300617）的复合物靶向 MDC1（607593）-γ-H2AX（601772）依赖的lys6-和lys63连接的泛素聚合物，双链断裂。Sobhian等（2007年）指出，这些事件是细胞周期检查点和对电离辐射的修复反应所必需的，这牵涉在BRCA1介导的双链断裂修复中泛素链的识别和更新。

Kim等（2007）孤立地报道了鉴定RAP80作为人的BRCA1相互作用蛋白。RAP80包含一个串联UIM结构域，这是其在体外与泛素结合以及在体内其损伤诱导的灶形成所必需的。此外，金等（2007年）表明RAP80专门募集BRCA1到DNA损伤位点，并与BRCA1在G2 / M检查点控制中发挥作用。Kim等（2007年）得出的结论是，他们的研究结果综合起来表明存在DNA损伤应答中涉及泛素化的信号通路。

Wang等（2008）发现与对照组相比，在小鼠和人类BRCA1相关乳腺癌中SIRT1（604479）的表达较低。在Brca1突变型小鼠中Sirt1表达的降低与survivin（BIRC5; 603352）的表达增加相关，并且这种表达模式被Brca1的诱导表达所逆转。Wang等（2008）表明BRCA1绑定到SIRT1启动子和增加SIRT1表达，从而抑制survivin表达。此外，通过抗癌剂白藜芦醇抑制Brca1突变型肿瘤的生长与Sirt1活性的上调有关，随后降低了survivin和肿瘤细胞的凋亡。

Tan-Wong等人使用来自人乳腺癌细胞系和小鼠乳腺组织的BRCA1进行基因构象分析（2008）发现染色质环通过内部序列之外的启动子和3-primer终止子区域的并置被施加到BRCA1基因上。预计抑制的BRCA1构象类似于4叶三叶草。BRCA1启动子和终止子区域之间的相互作用在雌激素刺激后和小鼠泌乳发育过程中丢失。预测该激活的构象具有3个环和3个长尾巴。环形成是转录依赖性的，终止子区域抑制雌激素诱导的转录。Tan-Wong等（2008年）还发现BRCA1启动子和终止子的相互作用在不同的乳腺癌细胞系中有所不同。作者得出的结论是，雌激素诱导的启动子终止子区域的释放允许BRCA1转录，并且BRCA1染色质结构的缺陷可能导致乳腺肿瘤中BRCA1表达失调。

Yun and Hiom（2009）确定了CTIP在禽B细胞系DT40的DNA双链断裂（DSB）修复中的作用。他们确定CTIP不仅需要通过S / G2期的同源重组修复DSB，而且还需要G1中的微同源介导的末端连接（MMEJ）。CTIP在同源重组中的功能（而非MMEJ）取决于丝氨酸残基327的磷酸化和BRCA1的募集。表达无法在ser327磷酸化的CTIP蛋白的细胞在同源重组中特别有缺陷，并且在DNA损伤后单链DNA的水平降低，而MMEJ则不受影响。Yun and Hiom（2009）得出的结论是，他们的数据支持一个模型，其中当细胞进入S期时CTIP的ser327磷酸化，而BRCA1的募集则充当分子开关，从而将DSB修复的平衡从易错DNA末端连接转移到无错同源重组。

莫里斯等（2009）报道了BRCA1被SUMO修饰以响应基因毒性压力，并与SUMO1（601912），SUMO2（603042）/ SUMO3（602231）和SUMO共轭酶Ubc9（601661）共定位于DNA损伤位点。PIAS SUMO E3连接酶（PIAS1；603566和PIAS4 605989）与BRCA1共同定位并调节SUMO修饰，并且是细胞中BRCA1泛素连接酶活性所必需的。BRCA1 / BARD1的体外SUMO修饰（601593）异二聚体极大地提高了其连接酶活性，将其鉴定为SUMO调节的泛素连接酶。此外，在应计RNF8（611685）之后，PIAS SUMO连接酶是双链DNA损伤修复蛋白的完全积累，以及熟练的双链断裂修复所必需的。莫里斯等（2009）总结说，SUMO化途径在哺乳动物DNA损伤反应中起着重要作用。

Wu等（2010）发现E3泛素连接酶HERC2（605837）抵消了BARD1对BRCA1的稳定作用并引起BRCA1降解。HERC2的HECT结构域与BRCA1的N末端降解域相互作用并引起其泛素化，将BRCA1靶向降解。在同步的HeLa细胞中，HERC2-BRCA1相互作用和BRCA1降解在S期最大，随着细胞进入G2-M迅速减少。Wu等（2010）得出结论，HERC2是一种E3连接酶，可对抗BARD1的稳定作用，并以BRCA1为靶标在细胞周期的S期降解。

使用酵母2杂交，免疫沉淀和免疫印迹分析，Wu-Baer等（2010）显示人UBXN1（616378）与BRCA1 / BARD1异二聚体相互作用。UBXN1也可以单独与BRCA1的N末端相互作用，但是BARD1的存在增强了相互作用。UBXN1的C末端部分参与UBXN1与BRCA1的相互作用，并且UBXN1的N末端UBA结构域结合了与BRCA1缀合的lys6连接的聚泛素链。UBXN1抑制BRCA1 / BARD1的E3连接酶活性，这种抑制取决于UBXN1的泛素结合活性。Wu-Baer等（2010）提出UBXN1以泛素化状态依赖性方式调节BRCA1的酶功能。

使用酵母2杂交，共免疫沉淀和微阵列分析，Harte等（2010）发现人BRD7（618489）和BRCA1在调节依赖于BRCA1的转录中相互作用和合作。染色质免疫沉淀试验表明BRD7存在于ESR1启动子上，并负责将BRCA1和OCT1（POU2F1; 164175）募集到ESR1启动子上。BRCA1或BRD7的耗尽会导致ESR1表达损失和对抗雌激素治疗的抗性。

朱等（2011年）表明，小鼠BRCA1的缺失导致串联重复的卫星DNA的转录抑制。Brca1缺乏伴随着基因组中缩合DNA区域的减少和组蛋白H2A泛素化在卫星重复序列中的丢失（见613499）。BRCA1与卫星DNA区域结合并在体内泛素化H2A。H2A与泛素融合的异位表达逆转了BRCA1丢失的影响，表明BRCA1通过组蛋白H2A的泛素化保持了异染色质结构。在缺乏小鼠和人类BRCA1的乳腺癌中也观察到卫星DNA抑制。卫星DNA的异位表达可在中心体扩增，细胞周期检查点缺陷，DNA损伤和基因组不稳定中表型化BRCA1丢失。朱等（2011）提出BRCA1在维持整体异染色质完整性中的作用解释了其许多抑癌功能。

使用小鼠胚胎干细胞，昌等（2011）发现具有arg1699-to-gln（R1699Q; 113705.0037）突变的人BRCA1的表达引起microRNA-155（MIR155; 609337）的上调并降低了胚胎干细胞的存活率。R1699Q干扰干细胞向具有不同细胞层的胚状体分化，这与凋亡性细胞死亡有关。原位杂交揭示了来自R1699Q胚状体的部分细胞中Mir155的40倍上调。Northern印迹和RT-PCR分析表明，在检测到BRCA1缺乏的所有细胞系和乳腺癌肿瘤中，MIR155均上调。野生型BRCA1，而不是具有R1699Q取代的BRCA1，通过募集Hdac2（下调小鼠Mir155表达）（605164）进入Mir155启动子，导致组蛋白H2a（参见613499）和H3（参见602810）脱乙酰化。Chang等（2011年）得出结论，BRCA1在MIR155的表观遗传控制中起作用。

为了确定抑癌是否需要BRCA1的E3泛素连接酶活性，Shakya等人（美国）（2011年）生成的小鼠表达酶缺陷的Brca1。在3种不同的基因工程小鼠癌症模型中，酶促缺陷型Brca1阻止肿瘤形成的程度与野生型Brca1相同。相比之下，在3个基因工程小鼠模型中的每一个中，通过BRCA1的BRCA C末端（BRCT）域消除磷酸化蛋白识别的突变都会引发肿瘤。因此，Shakya等（2011年）得出结论，BRCA1肿瘤抑制需要BRCT磷蛋白识别，而不是E3连接酶活性。

通过表达筛选，李等人（2012）发现YY1（600013）是BRCA1的有效正向调节剂。YY1直接结合BRCA1的近端启动子区域。Yy1和Brca1的表达在小鼠乳腺的乳腺周期中呈正相关。在正常人和肿瘤乳腺组织的组织学检查中，YY1和BRCA1的表达呈正相关，而在乳腺癌中这两种蛋白的表达通常较低。YY1的过度表达导致转染的乳腺癌细胞中的细胞周期停滞，并抑制了裸鼠注射后肿瘤的形成。

威利斯等（2014年）报道了大肠杆菌Tus / Ter复合物可被工程化，以诱导小鼠细胞中的位点特异性复制叉停滞和染色体同源重组（HR）/姐妹染色单体重组（SCR）。Tus / Ter诱导的HR要求对双向制动叉进行处理。威利斯等（2014年）发现，Brca1 C端串联BRCT重复序列和由外显子11编码的Brca1区域，涉及肿瘤抑制的2个Brca1元素控制着Tus / Ter诱导的HR。Brca1或Brca2失活（600185）会增加在Tus / Ter停滞的叉子上进行“长距离”基因转换的绝对频率，这是对位点特异性核酸内切酶介导的染色体双链断裂未观察到的结果。因此，失速叉的HR的调节不同于孤立于复制叉产生的双链断裂时的HR。威利斯等（2014年）提出，停滞的复制叉处异常的长期HR会导致基因组不稳定和BRCA突变细胞中的乳腺癌/卵巢癌易感性。

Orthwein等（2015）报道说，细胞周期控制BRCA1与PALB2（相互作用610355）-BRCA2约束BRCA2功能到S / G2期在人体细胞中。Orthwein等（2015年）发现PALB2上的BRCA1相互作用位点被E3泛素连接酶靶向，该酶由KEAP1（606016）（一种与PALB2相互作用的蛋白）与滞蛋白-3（603136）-RBX1（603814）组成。PALB2泛素化会抑制其与BRCA1的相互作用，并被去泛素化酶USP11（300050），它本身处于细胞周期控制之下。通过RAD51（179617）募集，计划外DNA合成和基于CRISPR-Cas9的基因靶向测定，BRCA1-PALB2相互作用的恢复与DNA末端切除的激活相结合足以在G1中诱导同源重组。Orthwein等（2015年）得出的结论是，在G1中禁止同源重组的机制最少是由DNA末端切除的抑制与将BRCA2募集到DNA损伤位点的多步阻滞（涉及抑制BRCA1-PALB2-BRCA2复合体装配）组成。

在BRCA1连锁的乳腺癌基因组中，大约10碱基对的微小同源介导的串联重复序列丰富，而BRCA2连锁的乳腺癌基因组中没有。威利斯等（2017）通过显示在主要的哺乳动物细胞中，BRCA1而不是BRCA2抑制了Tus蛋白与Ter位点阵列结合引起的位点特异性染色体复制叉屏障处的串联复制的形成，从而定义了这种重排特征的机制。BRCA1在染色体双链DNA断裂中没有等效作用，表明串联重复特别是在停滞的叉子上形成。BRCA1突变细胞中的串联重复是通过复制重启旁路机制终止的，该机制由末端连接或通过微同源介导的模板切换终止，后者形成了复杂的串联重复断点。单独的DNA末端直接在Tus-Ter处形成，这意味着这些损伤在串联复制形成过程中发生错误修复。威利斯等（2017）注意到BRCA1失活与卵巢癌中大约10碱基对串联重复密切相关。这种串联复制子表型可能是BRCA1缺陷型癌症的一般特征。

通过检查纯化的野生型和突变体BRCA1-BARD1（601593），赵等人（2017）表明BRCA1和BARD1都与DNA结合并与RAD51相互作用，而BRCA1-BARD1增强了RAD51的重组酶活性。从机理上讲，BRCA1-BARD1促进突触复合物的组装，这是RAD51介导的DNA接头形成中必不可少的中间体。赵等（2017）提供了证据证明BRCA1和BARD1对于RAD51刺激是必不可少的。值得注意的是，具有减弱的RAD51相互作用的BRCA1-BARD1突变体显示出受损的DNA接头形成和受损的同源重组和细胞DNA修复介导。

熊猫等（2018）发现与中心体相关的蛋白Cep112（618980）和Brca1在小鼠细胞中相互作用。Cep112和Brca1都与长基因间非编码RNA（lincRNA）Ginir相互作用。当小鼠细胞中存在高水平的Ginir RNA时，Ginir会破坏Cep112和Brca1之间的相互作用，并影响它们的表达水平和细胞定位。吉尼尔（Ginir）干扰Cep112-Brca1相互作用导致复制压力和有丝分裂失调，导致基因组不稳定并推动细胞向恶性转化。

Daza-Martin等（2019）表明，BRCA1与BARD1复杂，而不是规范的BRCA1-PALB2相互作用，才是叉子保护所必需的。BRCA1-BARD1受磷酸化指导的脯氨酰异构酶PIN1（601052）介导的构象变化的调节。PIN1活性增强了BRCA1-BARD1与RAD51的相互作用，从而增加了停滞的复制结构中RAD51的存在。Daza-Martin等（2019）在患有癌症的患者中鉴定了BRCA1-BARD1的遗传变异，这些遗传变异显示出对新生链的保护不佳，但保留了同源重组能力，从而确定了分叉保护所需的BRCA1-BARD1结构域并与癌症发展相关。

▼ 分子遗传学
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家族性乳腺癌-卵巢癌易感性1

Miki等人 在8个亲属中有5个患有遗传性乳腺癌，与17q号染色体相关（BROVCA1; 604370）（1994）在BRCA1基因中鉴定出5个不同的杂合致病突变（参见，例如113705.0035）。突变包括11 bp缺失，1 bp插入，终止密码子，错义替换和推断的调控突变。

卡斯蒂利亚等（1994）在具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的50个先证者中发现了BRCA1基因中的8个推定的致病突变（参见例如113705.0001；113705.0006；113705.0013；113705.0014）。作者对PCR扩增的基因组DNA进行了单链构象多态性（SSCP）分析。该数据被认为与肿瘤抑制模型一致。突变的异质性，加上基因的大尺寸，表明BRCA1突变检测的临床应用在技术上具有挑战性。

在10个患有乳腺癌的家庭中，Friedman等人（1994）使用SSCP分析和直接测序，以确定9个不同的杂合BRCA1突变（参见，例如，113705.0004 ; 113705.0007 - 113705.0009）。7个实例中的突变导致整个基因位点的蛋白质截短。在两个家族中孤立发生的错义突变导致锌结合域中半胱氨酸的丢失。内含子单碱基对取代破坏了一个受体位点并激活了一个隐秘的剪接位点，导致59 bp的插入和链终止。在4个同时患有乳腺癌和卵巢癌的家庭中，在该蛋白质的N末端一半中发现了链终止突变。

Simard等（1994）在30个加拿大患有乳腺癌-卵巢癌综合症的家庭中的12个中鉴定了BRCA1基因的突变（参见，例如113705.0003）。六个移码突变占所有12个突变等位基因，包括核苷酸插入（2个突变）和缺失（4个突变）。在4个孤立的家族中发现了1,755个密码子中相同的1-bp插入突变，而其他4个家族在22至23个密码子中共有一个2-bp缺失突变。这些家族未知，但单体型分析表明携带者这些突变中的每一个都有共同的祖先。

Futreal等（1994）证明在原发性乳腺和卵巢肿瘤的BRCA1基因座等位基因丢失。在32个乳腺癌中的3个和12个卵巢癌中的1个中检测到突变。所有这四个突变都是种系改变，并发生在早发型癌症中。这些结果被解释为表明，在缺乏突变种系等位基因的情况下，BRCA1基因的突变对于大多数乳腺癌和卵巢癌的发生可能并不关键。这种情况与遗传性息肉病和散发性结直肠癌均涉及的APC基因（611731）不同，而与家族性和散发性癌症均涉及的其他一些基因则不同。

在47例散发性卵巢癌中，有4例是Merajver等（1995）用SSCP检查了肿瘤DNA，发现BRCA1基因有4个体细胞突变。在BRCA1基因内标记上，所有4个基因均具有杂合性缺失（LOH）。这些发现支持了BRCA1的肿瘤抑制机制。在一些散发性卵巢癌中，一条染色体上的体细胞突变和另一条染色体上的LOH可能导致BRCA1失活。

由于报告的BRCA1基因突变中超过75％的结果是蛋白质被截短，因此Hogervorst等人（1986年）发表了一篇文章（1995）使用蛋白质截短测试（PTT）筛选外显子11中的突变，该突变编码BRCA1蛋白的61％。在来自乳腺癌和/或卵巢癌家族的45位患者中，他们发现了6个新突变：2个单核苷酸插入，3个小缺失（1-5 bp）和在2个无关家族中鉴定出的无意义突变。此外，他们能够使用淋巴细胞RNA通过RT-PCR扩增剩余的编码区。结合蛋白质截短测试，他们在两个受检查的BRCA1连接的家庭中，有一个检测到异常剪接的产物，这些产物影响外显子5和6。

Serova等（1996年）在20个患有乳腺癌的家庭中，有16个发现了BRCA1基因的突变，其中包括1个男性乳腺癌的家庭。这些突变中的九个以前没有报道过。大多数突变产生过早的终止密码子，导致截短的BRCA1蛋白形成预期正常长度的2％至88％。RING-手指结构域被其中两个突变改变。减少的BRCA1转录物数量与8个突变相关。在没有可检测到的BRCA1突变的4个家庭中，只有1个明显与BRCA1基因座相关。

Dunning等（1997年）在一系列乳腺癌和卵巢癌病例以及相匹配的对照中检查了BRCA1基因4种多态性的频率。由于强烈的连锁不平衡，这4个位点仅产生3种单倍型，频率超过1.3％。两种最常见的单倍型分别具有0.57和0.32的频率，并且这些频率在患者组和对照组之间没有显着差异。Dunning等（1997）结论认为，BRCA1基因最常见的多态性对乳腺癌或卵巢癌的风险没有重大贡献。然而，数据表明，与对照组相比，乳腺癌患者中的gln356-to-arg（Q356R）等位基因可能具有不同的基因型分布。对照组中arg356纯合子更为频繁（p = 0.01），表明它可能对乳腺癌具有保护作用。

兰斯顿等（1996）发现生殖系BRCA1突变在80名35岁之前被诊断出乳腺癌且没有根据家族史选择的女性中有6名。还鉴定了另外四个功能功能未知的稀有序列变体。在39名没有乳腺癌或卵巢癌家族病史的女性中发现了其中的两个突变和三个罕见的序列变异。在73名无关受试者的参考人群中未发现任何突变，仅发现了一种罕见变体。

FitzGerald等（1996年）在一项研究中对30名30岁以下的乳腺癌妇女进行了研究，结果表明：BRCA1基因中30岁以下的女性具有链终止突变，而1名具有错义突变。在该队列中的4名犹太妇女中，有2名具有185delAG突变（113705.0003）。FitzGerald等人在39位40岁以下的乳腺癌女性犹太人中（1996）发现8（21％）携带185delAG突变（95％CI，9-36％）。FitzGerald等（1996年）得出结论，生殖系B​​RCA1突变可能存在于乳腺癌的年轻女性中，这些女性不属于有多个受影响成员的家庭。

Gayther等（1996）指出，超过65个不同的突变分散在整个BRCA1的编码区域。

Couch等（1996）报道了总共254个BRCA1突变，其中132个（52％）是独特的。这些代表突变进入由乳腺癌信息核心（BIC）建立的数据库。所有突变中共有221个（87％）或独特突变中有107个（81％）是小的缺失，插入，无义点突变，剪接变体和调节突变，这些突变会导致BRCA1蛋白被截断或缺失。总共检测到11种与疾病相关的错义突变（5个独特）和21个变异（19个独特），至今尚未归类为错义突变或多态性。已经描述了三十五个孤立的良性多态性。最常见的突变是185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018），分别占所有突变的30（11.7％）和26（10.1％）。

Stoppa-Lyonnet等（1996）描述了一个家庭中的2个孤立的BRCA1突变。一名诊断为25岁的乳腺癌女性从父亲那里继承了有害的等位基因。她的母亲患有由单独的突变引起的卵巢癌和乳腺癌，这是其5个或更多亲戚中乳腺癌的基础。作者指出，两个BRCA1突变的分离导致未能证明与17号染色​​体或13号染色体的连锁，并可能导致第三基因座参与家族性乳腺癌的错误假设。Narod等（1995年）提出，BRCA1或BRCA2不能解释的家族性乳腺癌的比例可能很小。

在筛查匈牙利乳腺癌/卵巢癌家族中BRCA1和BRCA2的种系突变时，Ramus等人（1997）发现1个人在BRCA1中携带185delAG突变（113705.0003），以及6174delT突变（600185.0009）。在阿什肯纳兹犹太人口中，每个突变的发生频率约为1％。尽管未记录该患者为犹太血统，但单倍型分析表明这两个突变均为阿什肯纳兹型。有乳腺癌的母亲家族史，而父亲家族史则未知。发现该患者在48岁时患有乳腺癌，在50岁时患有卵巢癌。诊断时的年龄和肿瘤类型与BRCA1或BRCA2突变患者的年龄没有差异。两种突变均存在于患者的3种不同样品中：乳腺肿瘤，卵巢肿瘤和淋巴细胞DNA。在13号染色体或17号染色​​体上都没有LOH的迹象。

Liede等（1998年）在苏格兰血统的乳腺癌患者中发现了BRCA1和BRCA2的突变。乳腺癌的II级腺癌在35岁时被诊断出。通过蛋白质截短测试同时筛选两个BRCA基因，检测到BRCA1基因的2508G-T突变（113705.0023）和BRCA2的3295insA突变（600185.0011）。该患者既有母亲的病史，也有父亲的乳腺癌病史。产妇一侧有绝经后乳腺癌病例。父亲一方包含绝经前乳腺癌病例。但是，母亲没有任何突变，这表明BRCA1和BRCA2种系突变均源于先证者的父亲。

使用整个BRCA1编码区的综合屏幕，Janetic等人（1999年）确定了1994年3月1日至1995年2月28日期间在加州奥兰治县诊断的107例连续人群卵巢癌病例中BRCA1改变的患病率。参与率为82％。使用RNase错配切割测定法进行BRCA1改变，然后进行直接测序。两个截断突变962del4（113705.0024）和3600del11（113705.0025），被确定。两名患者都有乳腺癌或卵巢癌家族史。还鉴定了几种新颖的以及先前报道的未表征的变体，其中一些与癌症家族史有关。使用等位基因特异性扩增，Janetic等（1999）确定了在这个系列的91个白人癌症病例和24个姐妹对照中常见多态性的频率分布。Q356R多态性的罕见形式与卵巢癌家族史显着相关（p = 0.03），这表明这种多态性可能影响卵巢癌风险。

Vallon-Christersson等（2001年）表征了在斯堪的纳维亚乳腺癌和卵巢癌家族中鉴定出的C末端种系变异的影响。使用2个孤立的报告基因研究了7个家族性错义突变，一个截短突变，4个错义变体和1个读框内缺失。作者得出结论，反式激活可能反映了BRCA1的抑癌功能，并进一步支持了BRCA1错义突变在疾病易感性中的作用。在基于酵母和基于哺乳动物的分析结果之间发现差异，这表明单独使用酵母分析可能无法明确表征变体。

Perrin-Vidoz等（2002）评估了由BRCA1等位基因编码的转录本的相对数量，这些基因在从乳腺癌/卵巢癌家族携带者建立的淋巴母细胞系中具有30种不同的截短突变。作者观察到，无义介导的衰变（NMD）由80％的含有过早终止密码子（PTC）的等位基因触发，导致mRNA丰度降低1.5至5倍。位于3.4kb长的中心外显子上的所有截短突变均受到NMD的影响，无论其与下游外显子-外显子连接的距离如何。不导致NMD的PTC位于最后一个外显子中或非常接近翻译起始密码子。Perrin-Vidoz等（2002年） 假设重新启动可以解释为什么携带早期PTC的转录本会逃脱NMD。

Rostagno等（2003年）对来自法国东南部140个有乳腺癌和/或卵巢癌病史的家庭的BRCA1基因进行了突变分析。如预期的那样，具有乳腺癌生物学史的家庭（32％）的BRCA1基因改变（包括生物学意义未知的错义突变）比仅乳腺癌的家庭（12％）更频繁。

苏格兰/北爱尔兰BRCA1 / BRCA2联盟（2003）在苏格兰或北爱尔兰发现了107个家庭的BRCA1或BRCA2基因突变：59个具有BRCA1突变，46个具有BRCA2突变。两个家族的两个基因都有突变。最常见的突变是11个家族的BRCA1 2800delAA突变（113705.0008）和BRCA2 6503delTT突变（600185.0002）在12个家庭中。BRCA1和BRCA2突变家族的乳腺癌患病率相似（每个家族分别为3.7和3.6），但BRCA1突变家族的卵巢癌风险更高（每个家族分别为1.5和0.6）。BRCA1的五分之二的三分之内的突变具有相对较高的卵巢癌相对风险，BRCA2中心部分的突变（“ OCCR”）也是如此。

在349个患有乳腺癌的比利时家庭中，Claes等人（2004年）发现49个具有BRCA1突变，而26个具有BRCA2突变。男性乳腺癌明显指示BRCA2突变。相对于基因的中心部分，BRCA1和BRCA2的5个主要末端的突变与卵巢癌的风险显着增加有关。

Jara等人在智利的64个患有乳腺癌的家庭中（2006年）发现7个（10.9％）携带BRCA1基因突变，而3个（4.7％）携带BRCA2基因突变。只有2个家庭具有相同的BRCA1突变，表明该人群中BRCA突变谱的异质性。

Walsh等人在300名来自高危家庭的美国先证者中，通过常规测试对BRCA1或BRCA2基因突变检测为阴性（2006年）确定了31个具有BRCA1基因组重排的基因和4个具有BRCA2基因组重排的基因，共300个中的35个（12％）。在大多数患有卵巢癌和/或男性乳腺癌的家庭中发现了BRCA1或BRCA2的遗传重排（ 18％）比只有女性乳腺癌的患者（4.2％）高。14位先证者（4％）的CHEK2基因突变（604373），3位（1％）的p53突变（191170）。

通过分析BIC数据库中的BRCA1突变，Pavlicek等人（2004年）表明，报告的错义突变的分布，而不是移码和无义突变，与BRCA1蛋白保守性正相关。基于蛋白质序列的保守性，他们确定了可能损害BRCA1功能的错义变化。

伊斯顿等（2007）对BRCA1和BRCA2乳腺癌易感基因中1,433个未知临床意义的序列变异体进行了系统的遗传评估。伊斯顿等（2007年）确定了43个比对大于20比1的序列变异，以支持BRCA1中乳腺癌的因果关系和BRCA2中17个乳腺癌的因果关系。共有133个临床意义未知的变体，其风险中性的赔率至少为100：1。据预测，那些有因果关系的证据会影响剪接，并落在BRCA直系同源基因中高度保守的位置，并且更有可能位于蛋白质的特定结构域中。

Wang等（2010）在2个乳腺癌全基因组关联研究（GWAS）中确定了350个SNP的3,451个BRCA1和2,006个BRCA2突变携带者的基因型。BRCA1携带者中的8个SNP和BRCA2携带者中的12个SNP，比预期的数量更多，与乳腺癌风险显着相关。SNRPB中的rs6138178（182282）和CAMK1D中的rs6602595 的次要等位基因（607957）在BRCA1携带者中显示出最强的关联（p（趋势）= 3.6 x 10（-4），95％CI 0.69-0.90和p（趋势）= 4.2 x 10（-4），95％CI 1.10-1.41 ）。协会的规模和方向与最初的GWAS一致。在随后的风险评估研究中，基因座似乎对BRCA1和BRCA2携带者的乳腺癌风险呈倍增相互作用。

范可尼贫血，补体组S

Domchek等 在一名具有与Fanconi贫血补充组S（FANCS; 617883）一致的复杂表型的28岁女性中（2012年）确定了BRCA1基因的2个突变（V1736A，113705.0038和c.2457delC，113705.0039），以及在BRCA2基因中的未知突变（c.971G-C，R324T）。体外功能表达研究表明，BRCA1 V1736A变异体是亚型等位基因，对双链断裂的定位降低，与RAP80的相互作用降低（UIMC1; 609433）与野生型相比。没有进行BRCA2变异的研究。患者的母亲死于卵巢癌，享年55岁。她的DNA不可用。一位患有乳腺癌和卵巢癌的母亲大姨妈（BROVCA1; 604370）携带了杂合的V1736A突变，另一位患有腹膜癌的母亲大姨妈则携带了V1736A突变和BRCA2 R324T变异。在2个未受影响的家庭成员中也发现了杂合的V1736A突变。

索耶等（2014年）报道了一名患有FANCS的女性，该女性在BRCA1基因的突变中是复合杂合的（R1699W，113705.0040和c.594_597del4，113705.0041）。与对照相比，患者的淋巴细胞显示出增加的染色体断裂和放射状染色体形成。患者的母亲因缺失4 bp而杂合，患有卵巢癌。有很强的癌症家族史，包括卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌。先证者的成纤维细胞显示全长BRCA1蛋白表达减少，这表明R1699W突变导致错误折叠并降低蛋白水解稳定性。RT-PCR分析表明c.594_597缺失导致无意义介导的mRNA衰变。对患者细胞的进一步研究显示BRCA1和RAD51降低（179617）病灶响应，提示双链断裂修复功能受损。野生型BRCA1的异位表达恢复了这些修复功能。Vallon-Christersson等人先前已在分离乳腺癌和卵巢癌的斯堪的纳维亚家庭（LUND279）中以杂合状态鉴定了R1699W突变（2001）。

Freire等人在一个FANCS的2.5岁女孩中，这个女孩由近亲的巴西父母生下来（2018）在BRCA1基因中鉴定出纯合的无意义突变（C903X; 113705.0042）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，其父母中存在杂合状态。与对照相比，患者细胞显示出增加的染色体断裂。随后对患者的母亲进行了筛查，发现患有乳腺癌。孕妇方面还有乳腺癌家族史。

Seo等人在来自2个无关的近亲中东家庭的4名患者中，其复杂表型与FANCS一致（2018）在BRCA1基因中鉴定了纯合的无意义突变（W372X，113705.0043和L431X，113705.0044）。两种突变以及先前报道的C903X突变（Freire等人，2018），发生在第11外显子上。BRCA1的完全丧失被认为具有胚胎致死性。但是，由于在这些患者中这些无意义突变的纯合性是可行的，这是因为在BRCA1外显子11中存在一个天然存在的可变剪接供体，该供体位于突变的5位，并产生2个缺少受突变影响的残基的短异构体。源自1名患者的成纤维细胞未显示出可检测到的全长BRCA1蛋白，但具有与正常同工型之一相对应的蛋白水平，该蛋白具有一定的修复DNA损伤的能力并可以部分补偿全长蛋白的损失。

前列腺癌

在冰岛研究中，Arason等人（1993）提出BRCA1基因的男性携带者患前列腺癌的风险可能增加。兰斯顿等（1996年）在满足以下一项或多项标准的61位男性中研究了BRCA1基因：（1）诊断为前列腺癌的53岁以下；（2）确诊为51岁以下的一级女性亲属的乳腺癌家族史；或（3）有2个或更多男性亲属的前列腺癌家族病史，其中至少1个亲戚被诊断出年龄小于56岁。他们在1名受试者中发现1个种系突变，即185delAG（113705.0003），在5个不同的稀有序列变体中发现了其中的一种（其中2名无关男性中发现了其中一种）。在基于人群的对照中未发现任何罕见变体。艾萨克斯等（1995年）未能发现前列腺癌先证者亲属中患乳腺癌的风险显着增加。Langston等人的发现（1996）不一定是矛盾的，因为种系BRCA1突变对前列腺癌总发生率的贡献似乎很小，最多，并且可能仅限于特定的患者亚组。

Nastiuk等（1999）开始确定在阿什肯纳兹犹太人口中频繁发生的BRCA1（113705.0003）或BRCA2（600185.0009）的常见种系突变是否使阿什肯纳兹犹太男性易患前列腺癌。他们发现，这些种系突变中的每一种发生在前列腺癌患者的发病率中，都与总的Ashkenazi犹太人的发病率非常匹配。他们认为，与乳腺癌和卵巢癌不同，BRCA1或BRCA2突变不会使男性更容易患前列腺癌。Vazina等（2000年）还得出结论，在犹太人群中常见的BRCA1和BRCA2种系突变可能对犹太人前列腺癌的发生，遗传易感性或早期发病没有多大作用。

在940名患有前列腺癌的Ashkenazi以色列人中，Giusti等人（2003年）测试了从石蜡切片中获得的3个犹太建国突变的DNA：BRCA1中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）和BRCA2中的6174delT（600185.0009）。他们估计，在以色列阿什肯纳兹人中，与BRCA突变相关的前列腺癌增加了2倍。没有或没有创始人突变的病例的组织病理学特征之间没有差异，在有或没有创始人突变的病例之间的平均诊断年龄也没有差异。

其他癌症

Al-Sukhni等（2008）的7名胰腺癌患者（见发现杂合性丢失在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变（参见，例如，113705.0003和113705.0018）。胰腺肿瘤DNA可用于4例测序，其中3例证明野生型等位基因缺失。相反，在9例散发性胰腺癌且无种系BRCA1突变的患者中，只有1例（11％）在BRCA1基因座显示LOH。Al-Sukhni等（2008年）得出结论，BRCA1种系突变可能是胰腺癌发展的诱因，并建议将具有这些突变的个体考虑用于胰腺癌筛查计划。

Jonsson等（2019）分析了17152例被诊断患有55种癌症类型中的1种的癌症患者的生殖细胞，血液和匹配的肿瘤组织，其中对多达468个与癌症相关的基因进行了前瞻性临床测序，以指导晚期和转移性疾病的治疗决策。Jonsson等（2019）定义了BRCA1和BRCA2基因的体细胞功能丧失改变，并确定了BRCA1和BRCA2的种系致病性和可能的​​致病性变体。Jonsson等（2019）结果表明，分别有2.7％和1.8％的晚期癌症患者以及BRCA1或BRCA2的种系病原性或体细胞功能丧失改变，双等位基因失活的选择性压力，接合性依赖性表型渗透和对PARP的敏感性（173870仅在与BRCA1 / 2携带者中遗传性癌症风险增加相关的肿瘤类型中观察到抑制作用。相反，在患有非BRCA相关癌症类型的患者中，这些BRCA1 / 2突变类型的大多数携带者具有孤立于突变BRCA1或BRCA2的肿瘤发病机制的证据。总体而言，突变型BRCA是某些肿瘤必不可少的发现事件，但在其他癌症的相当一部分中，它似乎是生物学中性的，这种差异主要由肿瘤谱系决定，对疾病的发病机理，筛查，临床试验设计和治疗具有重要意义。治疗性决策。

变异检测方法

Hacia等（1996年）指出，所有当时用于检测BRCA1突变的方法都是从PCR扩增开始的，并且需要凝胶电泳，这严重地增加了规模扩大，自动化和成本降低的挑战。他们证明了在基于DNA芯片的检测中使用寡核苷酸阵列筛选BRCA1基因的3.45kb外显子11中广泛的杂合突变的可行性。他们得出结论，基于DNA芯片的测定法为高通量，经济高效的基因改变检测提供了有价值的新技术。

肿瘤抑制基因失活突变的检测对于其表征以及诊断测试的发展至关重要。种系标本的突变筛选的大多数方法由于以下事实而变得复杂：突变是杂合的，并且在缺乏有关蛋白质功能的信息的情况下，难以解释错义突变。石冈等（1997）美国专利No.5,886,837描述了一种使用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的新方法来检测任何目的基因中的蛋白截短突变。在他们的程序中，通过同源重组将基因的PCR扩增编码序列插入酵母URA3融合蛋白中，并在不存在尿嘧啶的情况下分析转化子的生长。酵母中同源重组的高效率确保了两个等位基因都在转化体中代表，并实现了等位基因的分离，这有助于突变的转录本的后续核苷酸测序。URA3基因翻译起始的特异性导致在带有插入的终止密码子的转化体中酶的活性最小，从而可靠地区分了具有野生型等位基因的样本和具有杂合性截断突变的样本。611731）家族性腺瘤性息肉病患者。

Petrij-Bosch等（1997）报告指出，当时可用的BRCA1突变谱已被基于PCR的突变筛选方法（例如SSCP，蛋白截短测试（PPT）和直接测序）偏向，使用基因组DNA作为模板。到那时为止，在荷兰乳腺癌家族中发现的所有BRCA1突变中，有36％不能通过这些方法检测到三个大的基因组缺失。在为研究目的招募的170个乳腺癌家庭中，有8个发现了510 bp的Alu介导的缺失，该外显子包含22个外显子，在49个先证者中有6个被发现转给阿姆斯特丹家庭癌症诊所进行遗传咨询。此外，在170个研究家族中有4个检测到了一个3835 bp的Alu介导的缺失，包括第13外显子，而在一个家族中检测到了大约14 kb的缺失。

Van Orsouw等（1999年）报道了一种廉价的突变分析系统，该系统基于多重PCR扩增和二维电泳相结合。在一组60个样本中，确认了14个突变，并发现了另外5个突变。还鉴定出十五种不同的多态性变体。

Montagna等（2003）应用多重结扎依赖性探针扩增（MLPA）方法对37个遗传性乳腺癌-卵巢癌家庭。所有这些都具有较高的先验概率发生BRCA1突变，并且先前已显示15个在BRCA2基因（5个家族）或BRCA1基因（10个家族，包括1个基因组重排）中携带突变。将BRCA1 MLPA应用于其余22个非信息性家族，可以鉴定出5个其他基因组重排。连锁不平衡中多态性标记的组成性杂合性的丧失预示着这种BRCA1改变。BRCA1基因组缺失占该系列致病性BRCA1突变的三分之一以上（15个中的6个）。

Tavtigian等人使用结合序列比对和计算格兰瑟姆变异和偏差（A-GVGD）的方法（2006年）分析了BRCA1中观察到的大多数错义替换，并将已知的中性和有害错义替换分解为不同的集合。另外，在反式中观察到的8个先前未分类的BRCA1错义取代具有1个或多个有害突变，并且在蛋白质中其位置处观察到的跨物种变异范围内，被分类为中性。Tavtigian等（2006年）指出，这些结合的方法可以将大约50％的错义替换分类为中性，而错义替换已观察到2个或更明显的有害突变。

Findlay等（2018）使用饱和基因组编辑分析了13个编码BRCA1功能关键域的外显子中所有可能的单核苷酸变体（SNV）的96.5％。将近4,000个SNV的功能效应是双峰分布的，几乎与已确定的致病性评估完全一致。鉴定出400多种非功能性错义SNV以及300例破坏表达的SNV。Findlay等（2018）得出结论，这些结果将对BRCA1变体的临床解释有用，并指出他们的方法可以应用于其他基因。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gayther等（1995年）分析了60个有乳腺癌和/或卵巢癌病史的家庭的BRCA1生殖系突变。在32个家庭（53％）中，总共检测到22个不同的突变，其中14个以前未报告。他们观察到该基因突变的位置与该家庭中乳腺癌与卵巢癌发生率之间的显着相关性。数据向作者暗示了风险的转变，以致该基因的3-prime突变与较低比例的卵巢癌有关。单倍型分析支持先前的数据，表明某些BRCA1突变携带者具有共同祖先。然而，盖瑟等（1995）根据不同的单倍型背景，我们发现了至少2个例子，其中似乎孤立出现了复发突变。

对多种疾病的研究表明，精细结构的单倍型分析可以提供对特定突变（或尚未鉴定出疾病基因的罕见疾病的假定突变）的“遗传史”的见识。为了解决突变起源的问题以及突变与表型之间的关系，Neuhausen等人（1996年）构建了9个多态性STR标记的单倍型，位于一组61个家族的BRCA1基因座之内或侧翼（选择包含6个BRCA1突变中的1个，已被鉴定至少4次）。该突变似乎对乳腺癌和卵巢癌病例的相对比例有影响：估计有57％的女性因1294del40突变而受到影响（113705.0006）患有卵巢癌，相比之下，患有BRCA1内含子5剪接位点突变的受影响妇女中有14％（113705.0034）。观察到该区域高度单倍型保守。发现的任何单倍型差异通常是由于短串联重复标记发生突变，尽管也观察到了一些可能的重组实例。在研究的三分之二家庭中，一个突变4184del4（113705.0015）具有相同的祖先单倍型。Neuhausen等（1996）估计这种突变发生在170代之前。

为了确定遗传性卵巢癌与散发性（非遗传性）卵巢癌相比是否具有独特的临床和病理学特征，Boyd等（2003）（2000年）对Sloan-Kettering癌症中心诊断和治疗的933例连续的卵巢癌进行了一项回顾性队列研究。这项研究仅限于犹太血统的患者，因为该族群的BRCA1和BRCA2基因分型容易。在自称是犹太人的189位患者中，有88位遗传病例被确认存在BRCA1或BRCA2的种系建立者突变。来自同一系列的其余101例与BRCA突变无关的病例，以及来自临床试验（用于生存分析）的另外2个卵巢癌组进行了比较。遗传性癌症很少在40岁之前被诊断出来，而在60岁之后才很常见，与BRCA1相关的患者与BRCA2相关的患者的平均诊断年龄要年轻得多（54岁对62岁）。组织学 对于遗传性和散发性病例，减细胞手术的等级，阶段和成功率相似。与非遗传组相比，遗传组在初次化疗后的无病间隔更长，中位复发时间分别为14个月和7个月（p小于0.001）。与非遗传性人群相比，遗传性癌症患者的生存期得到了改善。博伊德等（2000）得出结论，尽管该人群中BRCA相关的遗传性卵巢癌具有与散发性癌症相似的手术和病理学特征，但晚期遗传性癌症患者比非遗传性癌症患者生存时间更长。在该人群中，BRCA1相关的癌症的年龄外显率高于BRCA2相关的癌症。

Hohenstein和Fodde（2003）回顾了人类和小鼠BRCA1基因座的基因型/表型相关性。

基底样乳腺癌是高度增殖，低分化且预后不良的乳腺癌亚型。这些肿瘤细胞表达正常乳腺的基底定向上皮细胞典型的细胞角蛋白标记。萨尔等（2008）发现PTEN（601728）在非遗传性乳腺癌和遗传性BRCA1缺陷型乳腺癌中，蛋白质表达均与基底样癌亚型显着相关。缺乏BRCA1的基底样乳腺癌肿瘤中PTEN的丢失与频繁的总PTEN突变相关，包括基因内染色体断裂，倒位，缺失和微拷贝数改变，这与涉及不适当修复双链DNA断裂的机制一致。这些发现表明，BRCA1依赖性功能障碍在DNA修复中具有特异性和复发性致癌作用，并暗示PTEN途径直接参与了基底样祖细胞的转化。

▼ 演变
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为了确定BRCA1基因的错义变化在乳腺癌易感性中的作用，Fleming等（2003年）使用比较进化方法来鉴定第11外显子中潜在的功能重要氨基酸位点。通过比对57个真核哺乳动物的序列并按保守程度对氨基酸位点进行分类，他们在第11外显子中鉴定出41个错义突变（其中38个为保守突变，而3个为快速进化突变）。区域）可能影响基因功能，从而导致乳腺癌易感性。他们使用贝叶斯系统发育分析来确定直系同源物之间的关系，并确定在正选择下进化的密码子。大多数保守的残基出现在蛋白质相互作用域浓度最高的区域。快速进化的残基集中在RAD51相互作用域中，表明选择对BRCA1在DNA修复中的作用最强。

Pavlicek等（2004年）从猕猴，猩猩，大猩猩和黑猩猩分离并鉴定出完整的BRCA1同源物。对人类和非人类灵长类动物BRCA1序列的分析显示，与Alu重复序列相关的非编码DNA中插入/缺失的比例异常高。人类中大多数与基因组重排有关的Alu元素都保留在非人类灵长类动物中，表明该基因座的结构不稳定性可能是类人猿固有的。BRCA1编码序列中的非同义/同义突变率的分析表明，大多数内部序列在灵长类之间是可变的，并且在正选择下进化。相反，编码RING指和BRCT域的BRCA1末端区域经历了阴性选择，并且在所比较的灵长类动物之间几乎相同。

▼ 动物模型
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Gowen等（1996）描述了缺乏小鼠Brca1基因的纯合小鼠。拥有大外显子11缺失的小鼠在胚胎发育的第10至13天死亡，患有各种神经上皮缺陷。Hakem等（1996）描述了另一种纯合小鼠，其通过外显子5和6的靶向缺失产生推定的Brca1-null突变。这些突变小鼠受到更严重的影响，在胚胎第7.5天死亡，没有中胚层形成的迹象，并且细胞减少增殖。通过改变细胞周期蛋白E（123837），mdm2（164785）和p21（116899）的表达水平，也有破坏细胞周期调控的强烈迹象。Hakem等（1996）推测突变胚胎的死亡是由于胚层发育所需的增殖爆发失败所致。Hakem等（1996）报道，大约1岁以后，Brca1杂合雌性小鼠没有显示出癌症的证据。Gowen等（1996）也未能检测到1岁的杂合子中的肿瘤。

为了研究BRCA1相关肿瘤发生的潜在机制，Xu等（1999年）衍生的小鼠胚胎成纤维细胞携带Brca1基因外显子11的靶向缺失。突变细胞维持完整的G1-S细胞周期检查点，并且增殖不良。但是，这些细胞中有缺陷的G2-M检查点伴随着广泛的染色体异常。突变的成纤维细胞包含多个功能性中心体，导致不平等的染色体分离，异常的核分裂和非整倍性。这些数据揭示了BRCA1在通过调节中心体重复和G2-M检查点维持遗传稳定性中的重要作用。

Moynahan等（1999）报道缺乏Brca1的小鼠胚胎干细胞通过同源重组损害了染色体双链断裂的修复。同源和非同源DNA整合和双链断裂修复的相对频率也发生了变化。结果表明，BRCA1的看守角色通过促进同源重组和限制诱变的非同源修复过程来保持基因组完整性。

Hakem等（1997）产生了小鼠双突变的Brca1（5-6）和p53，或Brca1（5-6）和p21。p53或p21中的突变可延长Brca1（5-6）突变体胚胎的存活时间，从胚胎第7.5天到9.5天。大多数Brca1（5-6）/ p21双突变体胚胎的发育与其野生型同窝仔的发育相当，尽管没有突变在胚胎第10.5天后存活。由于p53和p21的突变都不能完全挽救Brca1（5-6）胚胎，因此作者提出，胚胎的致死性可能是由于多因素过程所致。

路德维希等（1997）创造了通过靶向破坏而缺乏Brca1的小鼠，导致外显子2的缺失。它们还通过替换外显子11的一个片段破坏了Brca2。杂合子与野生型同窝动物没有区别。Nullizygous胚胎发育发育迟缓和混乱，并在发育早期死亡。在Brca1突变体中，异常的发生要早1天，并且它们的表型特征和死亡时间是高度可变的，而Brca2空的胚胎的表型更加均匀，并且它们可以存活至少8.5个胚胎天。Brca1 / Brca2双突变体与Brca1-null突变体相似。路德维希等（1997）报道Brca1-或Brca2-null突变的影响在p53-null背景下不太严重。

徐等（2001年）发现纯合的Brca1基因第11外显子缺失的小鼠胚胎在妊娠后期由于广泛的凋亡而死亡。消除1个p53等位基因可完全挽救该胚胎致死率并恢复正常的乳腺发育。但是，大多数雌性小鼠的Brca1外显子11缺失是纯合的，而p53基因的缺失是杂合的，会在6至12个月内发展出乳腺肿瘤，其余p53等位基因也缺失。淋巴瘤和卵巢肿瘤也以较低的频率发生。p53基因的杂合突变降低了p53，导致凋亡减弱和G1-S检查点控制，使纯合的Brca1外显子11缺失细胞得以增殖。p53蛋白在体外和体内均调节Brca1转录，在γ射线照射后，Brca1参与p53的积累。

McCarthy等（2003）确定老鼠胚胎有双重突变Bard1-/-; Brca1-/-基因型与单个Bard1或单个Brca1纯合突变体在表型上没有区别。携带至少1个Bard1和Brca1的野生型等位基因的胚胎是正常的，有20至25个子节，而每个对Bard1或Brca1无效的胚均表现出严重的生长迟缓，变性和胚胎致死率的特征表型。表型的相似性表明了麦卡锡等人（2003年），Brca1和Bard1的发育功能是由Brca1 / Bard1异二聚体介导的。

携带Brca1基因外显子11靶向缺失或Gadd45a无效突变的小鼠胚胎成纤维细胞遭受中心体扩增。Wang等（2004）发现携带这两种突变的小鼠胚胎都是脑性的，并表现出高凋亡率，并伴有Bax（600040），Bcl2（151430）和p53 水平的改变。他们得出结论，BRCA1和GADD45A在调节中心体复制和维持基因组完整性方面具有协同作用。

普尔等（2006）证明，不孕的Brca1 / p53缺陷小鼠的乳腺会积聚侧枝并发生广泛的肺泡形成，这种表型仅在怀孕期间在野生型小鼠中发生。孕激素受体而不是雌激素受体在突变的乳腺上皮细胞中过表达，因为它们通过蛋白酶体途径降解的缺陷。孕激素拮抗剂米非司酮（RU 486）对Brca1 / p53缺陷小鼠的治疗可预防乳腺肿瘤的发生。普尔等（2006年）得出的结论是，他们的发现揭示了BRCA1蛋白的组织特异性功能，并提高了抗孕酮治疗可能对BRCA1突变个体的乳腺癌预防有用的可能性。

Shakya等（2008年）发现Bard1在小鼠乳腺上皮细胞中的条件失活诱导了基底样乳腺癌，其频率，潜伏期和组织病理学与在条件性Brca1突变小鼠和双重条件性Bard1 / Brca1突变小鼠中发展的频率没有区别。让人想起由于BRCA1突变而引起的人类乳腺癌，小鼠肿瘤的雌激素受体（见133430）和孕激素受体（PGR；607311）表达和Her2 / neu（ERBB2；164870）扩增为三阴性。他们还表达了基础细胞角蛋白Ck5（KRT5; 148040）和Ck14（KRT14; 148066）），p53病变的频率升高，并表现出高水平的染色体不稳定。Shakya等（2008年）得出结论，BARD1和BRCA1的抑癌活性均通过BRCA1 / BARD1异二聚体介导。

▼ 等位基因变异体（44个示例）：
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.0001卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，CYS64GLY
卡斯蒂利亚等人在一个有8名成员患有乳腺癌，5名成员患有卵巢癌的家族中（604370）（1994）发现BRCA1基因的密码子64的TGT到GGT转换，导致甘氨酸替换半胱氨酸（C64G）。在该家族的两个受影响成员中对肿瘤DNA的分析表明，野生型等位基因已经丢失，仅剩下了C64G突变体等位基因，从而支持了肿瘤抑制模型。

.0002卵巢癌，家族，易感性，1
BRCA1，CYS61GLY
戈尔斯基等（2000年）确定BRCA1基因中的cys61-to-gly（C61G）突变是波兰患有乳腺癌和卵巢癌的家庭中的奠基人突变（604370），占已鉴定突变的20％。他们研究了66个家庭，其中至少3名相关女性患有乳腺癌或卵巢癌，并且这3个女性中至少有1名在50岁之前被诊断出患有癌症。在66个家庭中，有35个（53％）发现了突变。

Merajver等（1995年）使用SSCP技术分析了BRCA1中突变的47例卵巢癌的肿瘤和正常部分的基因组DNA。在4个肿瘤中发现了BRCA1基因的体细胞突变，所有这些突变在BRCA1基因内标记物上均具有杂合性丧失。其中之一发现于一名53岁女性的子宫内膜样卵巢癌中，是锌指基序中的C61G替代。数据支持BRCA1的肿瘤抑制机制。

.0003卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
胰腺癌，易感性，至4，包括
BRCA1，2-BP DEL，185AG
卵巢卵巢癌易感性

Simard等（1994）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭（604370）的BRCA1候选基因编码区种系突变。他们在外显子3的密码子22-23的正常序列TTA GAG中鉴定出2 bp（AG185）缺失。据推测，AGAG倾向于导致该缺失。这种突变改变了mRNA的阅读框，并在39位引起过早的终止密码子。这种突变是在来自4个未知家族的索引病例中发现的，这些家族不相关，起源于加拿大的不同地区。在这4个家庭中，总共有12例乳腺癌和11例卵巢癌。

Struewing等（1995年）指出，所有10个发表的185delAG突变家族（也称为187delAG）都是Ashkenazi犹太人（东欧血统）。他们知道第一个带有185delAG突变的Ashkenazi乳腺癌/卵巢癌家庭；此外，已知只有1个Ashkenazi犹太家庭具有185delAG以外的BRCA1突变。此外，具有185delAG突变的Ashkenazi家族似乎具有相同的单倍型。在对858名Ashkenazim寻求与癌症无关的疾病进行基因测试的研究中，他们观察到185delAG突变的发生率为0.9％（95％置信度，0.4％-1.8％），在815名未选择种族出身的参考人群中，没有人具有突变。

罗阿等（1996年）在约3,000名Ashkenazi犹太人中发现了1.09％的185delAG突变，在0.13％中发现了5382insC的突变（113705.0018）。对来自同一人群的3,085个个体的BRCA2分析显示，6174delT突变的载频为1.52％（600185.0009）。扩展的基于人群的研究证实，BRCA1 185delAG突变和BRCA2 6174delT突变构成了Ashkenazim中2个最易患遗传性乳腺癌的突变等位基因，并提示BRCA2中6174delT突变的外显率较低。

Bar-Sade等（1997）研究了639名无关的健康的伊拉克提取犹太人，他们是185delAG突变的低风险人群，主要发生在Ashkenazim。确定了三个个体为185delAG突变携带者，对伊拉克突变携带者的单倍型分析显示，其中有2个伊拉克人与6个Ashkenazi突变携带者共享一个单倍型，而第三个则具有一个单一标记的不同单倍型。这建议给Bar-Sade等（1997年），BRCA1 185delAG突变可能是在犹太人散居海外之前，至少在基督时代之前就已经出现了。

Bar-Sade等（1998）将他们的分析扩展到其他非阿什肯纳兹子集：354个摩洛哥血统，200个也门人和150个伊朗犹太人。四个摩洛哥起源（1.1％），也门人或伊朗人都不是185delAG突变的携带者。确定了这些个体中的4个个体以及其他12个患有乳腺癌/卵巢癌的非阿什肯纳兹185delAG突变携带者的BRCA1等位基因模式（单倍型）。共有6位非阿什肯纳兹人共享“阿什肯纳兹”单体型。4个具有密切相关的模式，其余（n = 6）显示出独特的BRCA1等位基因模式。作者得出的结论是，185delAG BRCA1突变发生在一些非阿什肯纳兹族群中，其发生率与阿什肯纳兹族相当。大多数犹太人185delAG突变携带者具有相同的单倍型，从而支持了创始者效应的概念，但将突变的起源定为比先前估计的更早的日期。在某些犹太突变携带者中，BRCA1基因座的等位基因模式不同，可能表明该突变是孤立发生的。

班德拉（Bandera）等（1998年）证明了两名有乳腺癌或腹膜乳头浆液性浆液性癌（PSCP）的个人或家族史的女性中的185delAG突变。PSCP在组织学上与浆液性上皮性卵巢癌没有区别，在卵巢切除术后可能发展多年。Schorge等（1998）证明在这些情况下肿瘤是多灶性的，表明具有种系BRCA1突变的患者除乳腺癌和卵巢癌外还可能发展为PSCP。

Ah Mew等（2002）报道了在没有犹太血统的一个非犹太智利家庭中的185delAG突变。该家族中存在的连锁单体型与阿什肯纳兹犹太人口中鉴定的单体型相同。

Buisson等（2006年）发现带有185delAG突变的BRCA1转录本不会因无义介导的mRNA降解而降解。他们使用Western印迹分析检查了转染了小基因的HeLa细胞的转录本，以及另一个在36位带有过早终止密码子的HeLa细胞，发现这些转录本的翻译已在128位密码子处重新启动。

胰腺癌易感性

Al-Sukhni等（2008）发现了杂合性丢失，以7名胰腺癌患者在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）（PNCA4; 614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变。3名患者携带了185delAG突变。相反，在9例散发性胰腺癌且无种系BRCA1突变的患者中，只有1例（11％）在BRCA1基因座显示LOH。Al-Sukhni等（2008年）得出结论，BRCA1种系突变可能是胰腺癌发展的诱因，并建议将具有这些突变的个体考虑用于胰腺癌筛查计划。

.0004卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，59-BP INS
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第5外显子的第332位核苷酸处发现了从T到G的过渡，导致第75位的终止密码子过早终止并被截断。

.0005卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，1-BP惯导
Simard等（1994）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭（604370）的BRCA1候选基因编码区种系突变。他们在第11外显子的密码子337-339的正常序列GAA AAA AAG中鉴定出1 bp（A）插入，从而改变了mRNA的阅读框并在位置345处引起了提前终止的密码子。一个加拿大家庭中总共有4例乳腺癌和3例卵巢癌的病例，使与BRCA1连锁的可能性达到98.3％。

.0006卵巢卵巢癌，家族，易感性，1
BRCA1，40-BP DEL，NT1294
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。Simard等（1994年）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的BRCA1候选基因编码区种系突变。他们俩都确定了从1294到1333位的40 bp缺失，这导致了一个提前终止密码子，该密码子是缺失末端的5个密码子，并预测了396个氨基酸的BRCA1蛋白被截断。

.0007卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，SER766TER
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第11外显子的第2415核苷酸处发现了2 bp（AG）缺失，导致取代丝氨酸766和截短蛋白的过早终止密码子。

.0008卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，2-BP DEL，2800AA
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第11外显子的2800核苷酸处鉴定了2 bp（AA）缺失，导致901位置的终止密码子过早和蛋白被截短。

.0009卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，SER915TER
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第11外显子的2863位核苷酸处鉴定了2 bp（TC）缺失，导致过早的终止密码子代替了丝氨酸915和截短的蛋白。

.0010卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，1-BP DEL，3121A
Simard等（1994年）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的BRCA1候选基因编码区种系突变。他们在第11外显子的密码子1001-1002的正常序列GAA AAC中鉴定出一个1 bp的缺失（3121delA），从而改变了mRNA的阅读框并在1023位置引起了一个提前终止的密码子。一个加拿大家庭中总共有5例乳腺癌和1例卵巢癌（604370），使与BRCA1连锁的可能性达到90％。

.0011重新分类-各种未知的意义
BRCA1，SER1040ASN
该变种以前被称为“卵巢卵巢癌，家族，易感性”，已根据Millot等人的发现进行了重新分类（2012）。

弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第11外显子的3238位核苷酸处发现了G到A的转变，将1040位的丝氨酸变为天冬酰胺（S1040N）。

根据国际癌症研究机构（IARC）分类系统，用于评估S1040N变体影响的功能分析表明S1040N是1类变体（无致病性或无临床意义）（Millot等人，2012年））。

.0012卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，ARG1203TER
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第3726位的第11外显子上鉴定出C到T取代，导致过早的终止密码子代替了精氨酸1203和一种截短的蛋白质。

.0013卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，GLU1250TER
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们在第3867位外显子11处发现了G-to-T取代，从而导致了谷氨酸1250和截短蛋白的过早终止密码子。

.0014卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，4-BP DEL，NT3875
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们确定了3875位的4 bp缺失，导致1252位的密码子过早终止，并且蛋白被截断。

.0015卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，4-BP DEL，4185TCAA
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。Simard等（1994年）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的BRCA1候选基因编码区种系突变。在这两项研究中，都鉴定出外显子11在4184位的4 bp（TCAA）缺失，导致在1364位的终止密码子过早和蛋白被截短。

.0016卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，ARG1443TER
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们在BRCA1基因的4446位识别了C到T取代，导致过早的终止密码子代替了精氨酸1443和截短的蛋白。

.0017卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，ARG1443GLY
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们在位置4446处确定了C到G的过渡，将精氨酸1443更改为甘氨酸。

.0018卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
胰腺癌，易感性，包括
BRCA1，1-BP INS，5382C
卵巢卵巢癌易感性

Simard等（1994）研究了30个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭（604370）的BRCA1候选基因编码区种系突变。他们确定了外显子20在5382位置的1 bp（C）插入，改变了mRNA的阅读框，并在外显子24在1829的位置引起了过早的终止密码子。这种突变在4个加拿大家庭的索引病例中被检测到。在这些家庭中的1个家庭中，有10例癌症出现在一个大的同胞中，包括3例乳腺癌，2例卵巢癌，2例白血病，2例胰腺癌和1例前列腺癌。在最近的几代人中发现了一例白血病和一例霍奇金病。在具有5382insC突变的4个家庭中，有14例乳腺癌和5例卵巢癌。

Gayther等（1997）发现BRCA1基因的5382insC和4153delA（113705.0030）突变可能占俄罗斯家族性卵巢癌病例的86％。

戈尔斯基等（2000年）发现5382insC是波兰患有乳腺癌和卵巢癌的家庭的奠基人突变，占已鉴定突变的51％。他们研究了66个家庭，其中至少3名相关女性患有乳腺癌或卵巢癌，并且这3个女性中至少有1名在50岁之前被诊断出患有癌症。在66个家庭中，有35个（53％）发现了突变；18个家庭进行了5382insC突变。De Los Rios等（2001年）报道了在加拿大家庭中的发现，这表明大多数波兰血统携带突变的家庭都有BRCA1 5382insC突变。

Porhanova等（2008年）报道了一名52岁的俄罗斯卵巢癌女性，她被发现是5382inC突变和NBN基因常见的斯拉夫突变的复合杂合子（602667.0001）。对卵巢癌组织的调查显示，NBN的体细胞杂合性丧失，但BRCA1的杂合性得以保留。该患者没有特别严重的易患癌症的表型，并且她的父母没有患癌症，尽管三个同胞成年后都患有癌症。Porhanova等（2008）评论说，BRCA1基因的单倍不足可能会导致癌症的进展而没有体细胞的改变。

胰腺癌易感性

Al-Sukhni等（2008）发现了杂合性丢失，以7名胰腺癌患者在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）（PNCA4; 614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变。三名患者进行了5382insC突变。相反，在9例散发性胰腺癌且无种系BRCA1突变的患者中，只有1例（11％）在BRCA1基因座显示LOH。Al-Sukhni等（2008年）得出结论，BRCA1种系突变可能是胰腺癌发展的诱因，并建议将具有这些突变的个体考虑用于胰腺癌筛查计划。

.0019卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，TYR1853TER
弗里德曼（Friedman）等人（1994）研究了10个家庭的63位乳腺癌患者和10位卵巢癌患者，这些患者的癌症与17q21号染色体相关（604370）。他们在BRCA1基因第24外显子的核苷酸5677处插入了一个1 bp（A）的碱基，从而导致了酪氨酸1853和截短蛋白的提前终止密码子。

.0020卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，19-BP DEL，NT5085
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50个具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们发现碱基对5085和5103之间有19 bp的缺失，导致1656位的终止密码子和截短的蛋白质。

.0021卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，1-BP INS，5438C
卡斯蒂利亚等（1994）研究了50位具有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（604370），研究其BRCA1候选基因编码区的种系突变。他们鉴定出在核苷酸5438处有1 bp（C）插入，导致在1773位的终止密码子和截短的蛋白质。

.0022重新分类-各种未知的意义
BRCA1，ARG841TRP
该变种以前被称为“卵巢卵巢癌，家族，易感性”，已根据Millot等人的发现进行了重新分类（2012）。

Barker等（1996年）报道了BRCA1基因中的arg841-to-trp（R814W）突变，这是乳腺癌-卵巢癌患者中发现的常见突变（604370）。

根据国际癌症研究机构（IARC）类系统，用于评估R814W变体影响的功能分析表明R814W是1类变体（无致病性或无临床意义）（Millot等，2012）。

.0023卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，2508G-T
Liede 等人在苏格兰裔乳腺癌患者中（604370）（1998）发现了两个高渗透性突变的双重杂合性：BRCA1中的2508G-T转化，导致谷氨酸转化为终止密码子，以及BRCA2中的3295insA突变（600185.0011）。两种突变都被认为是来自父亲。

.0024卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，4-BP DEL，962CTCA
Janezic等人在一级亲属中有乳腺癌或卵巢癌阳性家族史的白人患者中（604370）（1999）在BRCA1基因中鉴定出962delCTCA突变。

.0025卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，11-BP DEL，NT3600
Janezic等人在一级亲属中有乳腺癌或卵巢癌阳性家族史的白人患者中（604370）（1999）确定了BRCA1基因中的3600del11突变。

.0026卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，1-BP DEL，1675A
在挪威人群中已经鉴定出两个BRCA1建立者突变：1675delA（Dorum等，1997）和1135insA（113705.0027）（Andersen等，1996）。两者都导致移码和外显子11的终止（1999年）确定了20例乳腺癌患者（604370）（含BRCA1 1675delA突变）和10（含1135insA突变）。描述了他们的亲属关于乳腺癌和/或卵巢癌的存在与否。在133个活着的女性亲戚中，有83个（62％）进行了突变检测。在两个突变之间未发现外显力或表达上的差异，而在确定方法上却发现差异。总的发现是该疾病从30岁开始发病，到50岁时，携带突变的妇女中48％患有乳腺癌和/或卵巢癌。记录的卵巢癌多于乳腺癌。渗透率和表达（乳腺癌与卵巢癌）均与《阿什肯纳兹》创始人突变的报道不同。

.0027卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，1-BP INS，1135A
参见113705.0026和Dorum等（1999）。

.0028卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，2-BP DEL，3888GA
Tesoriero等（1999）确定了一名妇女，该妇女在40岁之前发展为具有腋淋巴结转移的高度乳腺癌（604370）。她的父亲在五十多岁时患上了前列腺癌。她的母亲没有癌症。发现该患者在BRCA1基因第11外显子（3888delGA）的核苷酸3888处有从头2 bp缺失（GA），在BRCA2基因第11外显子的核苷酸6174处有1 bp的缺失（T）（600185.0009），它是从父亲那里继承下来的。对杂合多态性的研究表明，BRCA1的3888delGA突变起源于父亲。作者指出，尽管在BRCA1和BRCA2中发现了大量变体（600185）基因，似乎没有较早发表的关于从头突变的报道。

.0029卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，10-BP INS，NT943
Mefford等（1999）建议BRCA1基因的核苷酸943插入10 bp代表乳腺癌患者中非洲起源的奠基人突变（604370）。

.0030卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，1-BP DEL，4153A
通过对俄罗斯乳腺癌-卵巢癌患者家庭中BRCA1基因的突变分析（604370），Gayther等人（1997）鉴定了新的4153delA突变。他们指出，这种突变和BRCA1基因中的5382insC（113705.0018）突变可能占俄罗斯家族性卵巢癌病例的86％。

.0031卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，6 KB DUP，EX13
Puget等（1999）描述了BRCA1基因外显子13的6 kb复制，在欧洲血统的3个美国无关家庭和1个患有乳腺癌的葡萄牙家庭中的编码序列中产生了移码（604370）。为了估算此复制品的携带者的频率和地理多样性，BRCA1外显子13复制品筛选小组（2000）通过在19个国家/地区的39个机构确定了3,580名具有乳腺癌家族病史的无亲缘关系个体和934例早发性乳腺癌和/或卵巢癌病例。在澳大利亚（1），比利时（1），加拿大（1），英国（6）和美国（2）中，总共鉴定出另外11个带有此突变的家庭。单倍型显示，它们很可能起源于一个共同的祖先，可能起源于英国北部。筛选小组建议，在讲英语的国家或与英国有历史渊源的国家中，BRCA1筛选方案应包括其报告中所述的基于PCR的检测方法。

.0032卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，1-BP DEL，3744T
Sarantaus等（2000）等位基因分析的26位芬兰乳腺癌乳腺癌患者（604370）在BRCA1基因第11外显子上携带37444delT突变。他们估计，这种突变可以追溯到23至36代（500-700年）。在瑞典家庭中也观察到了这种突变。大部分芬兰家庭在中博洛斯尼亚生活了至少300年，而瑞典家庭则来自博特尼亚湾的对面。因此，这种变异本可以与瑞典定居者一起从瑞典带到整个芬兰。

.0033卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，5-BP INS，NT3171
Bergman等（2001）指出BRCA1基因中的3171ins5突变（最初由Johannsson等（1996）报道为3166insTGAGA）是瑞典最常见的种系BRCA1 / BRCA2突变。Bergman等（604370 ）（2001）在18个明显无关的遗传性乳腺癌和/或卵巢癌家族中构建了带有BRCA1基因且位于其两侧的多态微卫星标记的单倍型（604370）并确认有3171ins5突变。所有受影响的家庭都起源于瑞典西海岸的同一地理区域。微卫星标记的跨度为17.3 cM，所有分析的家族在3171ins5携带者中共有3.7 cM的单倍型，跨越4个位于BRCA1基因内或非常接近的标记。该单倍型不存在于116个对照染色体中的任何一个中，并且3171ins5突变的血统很可能是相同的，即是真正的创始人。据估算，突变的年龄大约为50代，或大约在6世纪的某个时候首次出现（Bergman等，2001）。）。没有观察到地理起源和基因型之间的相关性。这可能反映了瑞典西部的人口历史上一直是西海岸的移民，在这个独特的地理区域之外的移民有限。

.0034卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，ARG71GLY
Vega等（2002年）研究了30个西班牙乳腺癌和乳腺癌/卵巢癌（604370）家庭的BRCA1和BRCA2基因突变。在30个家庭中的8个家庭中发现了突变（26.66％）。所有突变均在BRCA1基因中。在4个无关家族中发现了BRCA1基因中的330A-G过渡，导致arg71-gly（R71G）取代，占所有已鉴定突变的50％。它被描述为创始人西班牙突变，导致异常剪接（Vega等，2001）。1个家庭的先证者在27岁和30岁时患有双侧乳腺癌。她的母亲也有这种突变，她在50岁时被诊断出患有卵巢癌。

Diez等（2003）指出330A-G突变影响内含子5的剪接供体位点。它引起异常剪接，导致外显子5中22个核苷酸的缺失和64位密码子（C64X）的终止。Diez等（2003年）在7个家庭中观察到了这种突变，其中大多数是加利西亚人已知的。如在BRCA1数据库中所报告的那样，在除西班牙（法国和英国）以外的欧洲不同地理位置以及加勒比和南美家庭中，可能来自西班牙的家庭中均观察到330A-G突变。

.0035卵巢卵巢癌，家族，易感性至1
BRCA1，MET1775ARG
Miki等人在患有乳腺癌的家庭中受影响的成员（604370）（1994年）确定了BRCA1基因第21外显子的杂合T到G转化，导致met1775-to-arg（M1775R）取代。

在患有乳腺癌或卵巢癌的患者的生殖系中，Monteiro等人（1996年）确定了BRCA1基因中的M1775R突变。此突变削弱了BRCA1的转录活性。Williams and Glover（2003）对这种突变的影响进行了结构研究。突变的侧链从蛋白质疏水核心伸出，从而改变了蛋白质表面。电荷排斥，疏水核的重排以及两个BRCT重复序列之间的界面处天然氢键网络的破坏都有助于突变蛋白的构象不稳定性。威廉姆斯和格洛弗（2003） 得出的结论是，在生理温度下突变的BRCT结构域的失稳和整体展开解释了与突变蛋白相关的多效性分子和遗传缺陷。

Aglipay等（2006）显示，M1775R突变消除了BRCA1与BRAT1（614506）的相互作用，这是电离辐射诱导的DNA损伤后激活ATM（607585）所必需的。

.0036卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，MET1775LYS
Tischkowitz等人在两个有乳腺癌史的不相关欧洲家庭中（604370）（2008年）在BRCA1基因中鉴定出met1775-to-lys（M1775K）取代并证明了其致病性。作者表明，M1775K突变蛋白在酵母和哺乳动物细胞中的表达导致BRCA1的转录活性显着降低，表明该变体的致病性。M1775K突变破坏了BRCT域的磷酸肽结合袋，从而抑制了BRCA1与蛋白质BRIP1（605882）和CTIP（RBBP8; 604128）的相互作用），它们参与了DNA损伤诱导的检查点控制。这些发现表明BRCT磷酸肽结合袋对于BRCA1的肿瘤抑制功能至关重要。Tischkowitz等（2008年）在他们的研究中结合了功能，结构，分子和进化方法。

.0037卵巢卵巢癌，家族，易感性至，1
BRCA1，ARG1699GLN
Vallon-Christersson等人在斯堪的纳维亚家庭（LUND488）中，将乳腺癌与卵巢癌隔离开来（604370）（2001）鉴定了BRCA1基因的外显子18的核苷酸5215的G到A转换，导致arg1699到gln（R1699Q）替换。R1699Q取代位于C端BRCT-N反式激活域的α螺旋2内。Vallon-Christersson等（2001年）发现带有这种取代的BRCA1在酵母中研究时具有野生型反式激活活性，而在哺乳动物细胞中研究时则具有降低的激活性，这与功能丧失一致。

使用小鼠胚胎干细胞，昌等（2011年）发现，用R1699Q取代的人BRCA1的表达降低了胚胎干细胞的存活率，并引起了microRNA-155（MIR155；609337）的上调，后者具有促进细胞生长的作用，并在多种人类癌症中被上调。野生型BRCA1，而不是具有R1699Q取代的BRCA1，通过将Hdac2（605164）募集到Mir155启动子来下调小鼠Mir155的表达，从而导致组蛋白H2a（参见142720）和H3（参见601128）脱乙酰化。

.0038 FANCONI贫血，补充组S
卵巢卵巢癌，家族，易感性，至1，包括
BRCA1，VAL1736ALA
Domchek等在一名具有与Fanconi贫血补充组S（FANCS; 617883）一致的复杂表型的28岁女性中（2012年）确定了BRCA1基因中的复合杂合突变：c.5207T-C过渡，导致保守残基处的val1736-to-ala（V1736A）取代，以及1-bp缺失（c.2457delC; 113705.0039）在外显子11中，预计会导致移码和过早终止（Asp821IlefsTer25）。她还在BRCA2基因（c.971G-C，R324T）中携带未知意义的杂合变体。患者的母亲死于卵巢癌，享年55岁。她的DNA不可用。一位患有乳腺癌和卵巢癌的母亲大姨妈（BROVCA1; 604370）携带了杂合的V1736A突变，而另一个患有腹膜癌的母亲大姨妈则携带了V1736A突变和BRCA2 R324T变异。在2个未受影响的家庭成员中也发现了杂合的V1736A突变。来自一些具有杂合V1736A突变的患者的肿瘤组织显示野生型BRCA1等位基因的杂合性丧失，表明V1736A突变是致病的。随后确定了另外11个与BROVCA1或其他与V1736A突变相关的癌症的谱系。分离分析得出了234：1的综合优势比（OR），有利于V1736A具有致病性。体外功能表达研究表明，BRCA1 V1736A变异体是亚型等位基因，对双链断裂的定位降低，与RAP80的相互作用降低（UIMC1;609433）与野生型相比。没有进行BRCA2变异的研究。先证者的父系也有多例乳腺癌病例，尽管对这些个体中的大多数没有进行基因研究。

.0039 FANCONI贫血，补充组S
BRCA1，1-BP DEL，2457C
为了讨论BRCA1基因中的1-bp缺失（c.2457delC），预计会导致移码和过早终止（Asp821IlefsTer25），在患有Fanconi贫血症补充组S（FANCS; Domchek 等人（617883）（2012），请参阅113705.0038。

.0040 FANCONI贫血，补充组S
卵巢卵巢癌，家族，易感性，至1，包括
BRCA1，ARG1699TRP
Sawyer等人在一名来自无亲属芬兰父母的妇女中，患有Fanconi贫血补充组S（FANCS；617883）（2014年）确定了BRCA1基因的复合杂合突变：第18外显子出现c.5095C-T过渡（c.5095C-T，NM_007294），导致arg1699-to-trp（R1699W）取代，以及4bp 外显子10中的缺失（c.594_597del4; 113705.0041），预计会导致移码和过早终止（Ser198ArgfsTer35）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。患者母亲携带了4个碱基的缺失，患有卵巢癌（BROVCA1; 604370）; 她的肿瘤组织显示出野生型BRCA1等位基因的杂合性（LOH）缺失。有很强的癌症家族史，包括卵巢癌，子宫内膜癌和胃癌。与对照相比，患者的淋巴细胞显示出增加的染色体断裂和放射状染色体形成。先证者的成纤维细胞显示全长BRCA1蛋白表达减少，这表明R1699W突变导致错误折叠并降低蛋白水解稳定性。RT-PCR分析表明c.594_597缺失导致无意义介导的mRNA衰变。对患者细胞的进一步研究显示，BRCA1和RAD51（179617）的病灶在受到伤害后会减少，提示双链断裂修复功能受损。野生型BRCA1的异位表达恢复了这些修复功能。

Vallon-Christersson等人先前已在分离乳腺癌和卵巢癌的斯堪的纳维亚家庭（LUND279）中以杂合状态鉴定了R1699W突变（2001）。Vallon-Christersson等（2001）发现，当在酵母中研究时，具有这种取代的BRCA1具有野生型反式激活活性，而在哺乳动物细胞中研究时具有降低的反式激活活性，这与功能丧失一致。此外，突变蛋白以与野生型相似的水平表达，排除了该蛋白不稳定的增加是功能丧失的原因。

.0041 FANCONI贫血，补充组S
卵巢卵巢癌，家族，易感性，至1，包括
BRCA1，4-BP DEL，NT594
为了讨论BRCA1基因中的4 bp缺失（c.594_597del4，NM_007294），预计会导致移码和过早终止（Ser198ArgfsTer35），在患有Fanconi贫血补充组S的患者中以复合杂合状态存在（ FANCS；617883），Sawyer等人（2014），请参阅113705.0040。该突变的杂合子携带者对乳腺癌的敏感性增加（BROVCA1；604370）。

.0042 FANCONI贫血，补充组S
卵巢卵巢癌，家族，易感性，至1，包括
BRCA1，CYS903TER
Freire等人在一个2.5岁的女孩中出生，该女孩来自巴西近亲，患有Fanconi贫血补充组S（FANCS；617883）（2018）在BRCA1基因的第10外显子中鉴定出纯合的c.2909T-A转化（c.2709T-A，NM_007294.3），导致cys903-to-ter（C903X）取代，预计将导致完整蛋白质功能丧失。该突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，其父母中存在杂合状态。在1000个基因组计划或gnomAD数据库中找不到该变体。与对照相比，患者细胞显示出增加的染色体断裂。随后对患者的母亲进行了筛查，发现其患有乳腺癌（BROVCA1; 604370）。孕妇方面还有乳腺癌家族史。

徐等（2018）指出，C903X变异体出现在BRCA1基因的第11外显子上，位于第11外显子的天然存在的选择性剪接供体的3个引物上。无意义突变纯合的患者。

.0043 FANCONI贫血，补充组S
BRCA1，TRP372TER
Seo等人在两个同胞中出生，这些同胞由近亲的阿拉伯父母（家庭A）出生，具有与范科尼贫血补充组S（FANCS; 617883）一致的复杂表型（2018）在BRCA1基因的第11外显子中发现了纯合的c.1115G-A过渡（c.1115G-A，NM_007294.3），从而导致了trp372到ter（W372X）的替换。通过Sanger测序证实的突变与该家族的疾病分离，并在患者中被证明是种系而不是体细胞。在这些患者中，无义突变的纯合性是可行的，因为在突变的5个引物处的BRCA1外显子11中存在天然的可变剪接供体，并产生2个短的同工型，这些同工型缺少受突变影响的残基。患者成纤维细胞未显示出可检测到的全长BRCA1蛋白，但蛋白水平与正常同工型之一相对应，该蛋白具有一定的修复DNA损伤的能力并可以部分补偿全长蛋白的损失。

.0044 FANCONI贫血，补充组S
BRCA1，LEU431TER
Seo等人在2个同胞中出生，这些同胞由近亲的土耳其父母（家庭B）所生，具有复杂的表型，与Fanconi贫血补充组S（FANCS；617883）一致（2018）在BRCA1基因第11外显子中发现纯合的c.1292T-G颠倒（c.1292T-G，NM_007294.3），导致leu431-to-ter（L431X）取代。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与家族中的疾病隔离，并在患者中被证明是种系而不是体细胞。在这些患者中，无意义突变的纯合性是可行的，因为在突变的5个引物处的BRCA1外显子11中存在天然的替代剪接供体，并产生2个短的同工型，这些同工型缺少受突变影响的残基。这些替代同工型保留了一定的DNA损伤修复能力，并部分补偿了全长蛋白质的损失。