肿瘤血液标志物在肺癌早筛早诊中的作用

据 2020 年 WHO 发布的数据显示，全世界肺癌发病率占全部癌症的 11.4%，虽然全球恶性肿瘤发病率中乳腺癌跃居一位，但死亡率仍为肺癌居首。

在中国，肺癌的发病率及死亡率均居第一位，WHO 发布的数据显示，2020 年我国肺癌新发病例 82 万人，死亡 71 万人；预计到 2025 年，我国肺癌人数将达到 100 万。防控肺癌是我国癌症防治工作中的重点。研究发现亚洲非吸烟女性肺腺癌患病率较高，女性肺腺癌患病率呈上升趋势。

随着免疫学、分子生物学的迅猛发展，肿瘤相关标志物不断被发现，血液肿瘤标志物在肿瘤诊治过程中的作用日益凸显。血液肿瘤标志物在临床中可用于诊断、治疗、评估疗效和随访等。如何在诊治过程中正确应用血液肿瘤标志物是临床工作中值得关注的问题。

近日，中国抗癌协会科普部部长、中国胸外科肺癌联盟主席、北京清华长庚医院肺癌中心主任支修益教授，中国医师协会检验医师分会常委、北京协和医院检验科副主任李永哲教授在 2021 年全国肿瘤防治宣传周《肺腑支言》第 4 期访谈上，就血液肿瘤标志物在肺癌早筛早诊中的价值进行了解读。本文就解读内容作一整理。

01 哪些人群需要进行肺癌筛查？

关于肺癌筛查，ACCP、NCCN 指南建议 55 岁至 74 ，吸烟 >30 包年或戒烟小于 15 年的人群每年行一次胸部低剂量螺旋 CT 筛查。

2018 年之后的 NCCN 指南又增加了建议年龄≥50 ，吸烟量≥20 包年，并具有另一项危险因素（包括：职业暴露史、恶性肿瘤史、一级亲属肺癌家族史、慢阻肺或肺纤维化病史，被动吸烟史）的人群每年进行一次胸部低剂量螺旋 CT 的肺癌筛查。

目前我国肺癌筛查与管理专家共识对高危人群的定义：

02 肺癌血清抗体七项如何实现肺癌筛查获益？

肿瘤自身抗体与肿瘤免疫反应有关；产生机理主要由于免疫系统识别肿瘤细胞上的特异性抗原，而产生的免疫球蛋白，被称为肿瘤自身抗体。理论上讲正常细胞并不产生肿瘤自身抗体，只有肿瘤细胞才能激发肿瘤免疫应答，其中肺癌七种自身抗体血液检测技术的特异性 >90%，敏感性为 60% 左右。

肿瘤自身抗体谱检测相较于其他血清 marker 的优势：
在早期肺癌无血管阶段就能检测到信号
具有生物免疫信号独特优势
美国梅奥诊断队列循证医学研究显示肿瘤自身抗体可在影像学证实肺癌提前 4-5 年预警，是肺癌孤立高危因子。

多中心研究表明，肿瘤自身抗体在早期肺癌中的敏感性显著高于血清蛋白肿瘤抗原标志物 CEA、NSE、CYFRA21-1。I/II 期 SCLC 敏感性可达 60% 左右。

03 肺癌自身抗体标志物在肺结节中评估中的价值

首次低剂量胸部 CT 发现肺小结节，建议观察 3 个月后再次行胸部 CT 检查，根据肺小结节的动态变化（大小、形态、特征、实性比例、有无毛刺征、血管征等），综合患者相关危险因素，制定个体化随诊计划。通过将肿瘤学标记物与低剂量胸部 CT 联合有助于提高筛查准确性。

相关肿瘤学标记物需要具备以下特点：
高特异性；
高敏感性。如肺癌血清抗体 7 项是一个合理的选择。因此，建议与此同时行肺癌相关自身抗体、血液肿瘤学标记物检测。

判断肺结节恶变趋势的重要指标在于肿瘤生物学特征。肺癌自身抗体检测阳性的结节，细胞生长更活跃，恶变趋势更明显。肺癌自身抗体检测阴性的结节，细胞生长相对处于惰性阶段结节更倾向于定期观察。

肺结节肿瘤活性关注的重点是在于观察肺结节变化趋势，重点关注：
体积增大
纯 GGO 转变为混合 GGO
实性成分体积及密度
肿瘤生物学活性

总的来说，建议 50 岁以上人群，在发现肺结节时，同时行肺癌相关自身抗体七项和血液肿瘤标记物抗原检测。若肺癌自身抗体七项、血液肿瘤标记物抗原出现升高趋势，胸外科需同影像科、检验科进行多学科共同诊疗，确定个体化、精准化随诊计划。

建议根据肺癌血清抗体七项检测结果，对肺结节进行危险分层管理：
总体推荐：1. 建议将胸部 CT 结果与肺癌自身抗体检测结果联合解读；2. 若肺癌自身抗体检测阳性，需将肺结节的风险度提高一个等级进行管理（如图）

04 哪些血液检测标志物可以辅助肺癌早筛？

传统血液肿瘤抗原标志物临床意义

多种血清学肿瘤抗原标记物联合分析有利于提高检测准确性

血液标志物检测结果解读及检测注意事项

血液肺癌相关自身抗体解读

对于肺癌血清抗体七项一个指标阳性，多个指标阳性的临床意义

MAGEA1、 SOX2、 P53、 CAGE、 GAGE7、 PGP9.5、 GBU4-5

1. 不同人对不同免疫靶点产生应答，有些产生一个免疫靶点应答，有些产生两个免疫靶点应答
不同抗体阳性仅代表肿瘤免疫应答信号通路不同
肿瘤异质性，不同肺癌的肿瘤免疫应答信号通路可能不同
肿瘤异质性导致有些人同时存在 P53、GBU4-5 蛋白共表达

2. 多个指标阳性，肿瘤风险更高

不同肺癌血清抗体滴度的临床意义

1. 概率角度评估：抗体滴度越高，可能提示肿瘤风险增大，但自身抗体水平在疾病早期即可达到峰值，故抗体滴度与肺癌分期无绝对线性关系

2. 需要结合被检测者的自身免疫系统状态综合判读结果，免疫力低下患者适当降低阈值进行评估

3. 需要考虑抗生素的应用对肿瘤免疫系统的抑制，综合判读结果

肺癌血清自身抗体七项可能的干扰因素和注意事项

可能受感染因素：血液状态、免疫状态、个体差异、药物影响（抗生素、免疫调节剂等）

注意事项：1. 需关注抗体滴度 ；2. 多个抗体组合评估 ；3. 一个或多个抗体滴度阳性或强阳性需警惕恶性肿瘤可能。综合影像学结果、肿瘤相关标记物包括抗原和抗体检测、基因检测等多维度综合评估制定肺结节随访诊治计划 。