家族性肥厚型心肌病，4型

家族性肥厚性心肌病4（CMH4）是由11p11染色体上编码心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3; 600958）的基因中的杂合，纯合或复合杂合突变引起的。

有关家族性肥厚型心肌病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅CMH1（192600）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Xin等（2007年）研究了23例重度新生儿肥厚性心肌病的老年阿米什人婴儿，其中20例来自俄亥俄州Geauga县定居点，1例来自俄亥俄州福尔摩斯县定居点，2例来自纽约定居点。所有婴儿在出生后的前3周内均表现出充血性心力衰竭的体征和症状，并在超声心动图（ECG）上患有肥厚性非阻塞性心肌病；寿命平均3到4个月，除2名接受心脏移植的儿童外，其余均在1岁之前死亡。

木村等（1997）指出，他们在肥厚型心肌病患者中还显示了Wolff-Parkinson-White心室预激（WPW; 194200）；MYBPC3基因第945位密码子缺失2 bp 。他们还在另外3名无WPW的CMH患者中检测到相同的突变。木村等（1997）指出，虽然“带WPW的CMH”的基因座已被定位到染色体7q3（CMH6; 600858），但他们的发现表明，超过1种形式的CMH与WPW综合征有关。

Wang等（2013年）研究了一个近亲的中国家庭，在他的23岁哥哥突然心脏死亡后，将这个21岁的先证者转诊至心脏，他的哥哥被诊断出患有CMH，但由于以下原因未提供植入式心脏复律除颤器：缺乏临床症状。先证者在剧烈运动后有2年的轻度胸痛病史，心电图上出现倒T波时弥漫性复极改变。超声心动图显示中至远端室间隔肥大，而心脏磁共振成像（CMR）显示中至远端室间隔和心室下壁肥大。先证者的弟弟无症状，在心电图和超声心动图上也有类似的发现，隔离的肥大性隔膜和CMR下室壁。

▼ 测绘
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运营商等（1993年）发现了第11号染色体上一个家族性肥厚型心肌病的基因。在该疾病与MYH7基因没有关联的法国谱系中（160760），他们发现与11号染色体上的几个微卫星（CA）n重复序列有关联。他们得出的结论是，该基因可以定位于17hcM区域。 11p13-q13。Kullmann等（1993）报道了一例患有Holt-Oram综合征（142900）的患者，该患者患有房间隔缺损并在生命的第一年发展为肥厚型心肌病。该患者在1p13和11q13之间发现了相互易位。

Ko等（1996年）报道了中国根尖型肥厚型心肌病家庭的连锁分析结果。根尖肥厚型心肌病（日本型）似乎是肥厚型心肌病的独特亚型。它的特征是EKG上的巨大负T波和位于心尖的左心室肥大。作者报告说，疾病基因与微卫星标记D11S905，D11S987和D11S913在theta = 0.00时的最高lod得分为3.38，这已对应到11p13-q13。

Bonne等（1995年）得出结论，编码细胞色素C氧化酶XIII亚基的COX8基因（123870）可能不是CMH4突变的位点，因为在与11号染色体连接的CMH的家庭的受影响成员中，没有发现缺失或插入。 COX8 cDNA或mRNA，在COX8序列中未检测到异常。

Xin等（2007）对来自3个不同血缘家族的重度新生儿肥厚型心肌病的3个高阶Amish婴儿进行了全基因组作图分析，并在11p11.2-p11.12染色体上鉴定了一个4.6-Mb纯合子，包含MYBPC3基因（600958）。

▼ 遗传
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在Watkins等人报道的家族中，CMH4的遗传模式是常染色体显性遗传（1995年）和王等人报道的常染色体隐性遗传家族（2013）。

▼ 分子遗传学
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无论Watkins等人（1995）和Bonne等（1995）证明了在MYBPC基因原因CMH4（杂合突变600958.0001，600958.0002，600958.0003）。观察到不完全的外ance。

Niimura等（1998）在来自16个CMH家族的先证者中，鉴定了MYBPC3基因中的12个新突变。这些突变的临床表达与肥厚型心肌病的其他遗传原因相似，但发病年龄明显不同。在MYBPC3基因突变的50岁以下的成年人中，只有58％（117例患者中有68例）患有心脏肥大。在60岁之前，疾病的外表仍然不完全。存活率通常好于由肌节蛋白其他基因突变引起的肥厚型心肌病患者。在这些家庭中，由于心脏原因造成的大多数死亡是突然发生的。Niimura等（1998）指出心脏肥大的延迟表达和良好的临床过程可能会阻碍对MYBPC3基因突变的遗传特性的认识。对于以肥厚型心肌病为特征的家庭成员，可能需要对成人进行临床筛查。

Hengstenberg等（1993年，1994年）研究了家族性肥厚型心肌病的一个家庭，该家庭的初步单倍型分析排除了与先前确定的CMH基因座在14q1、1q3、11p13-q13和15q2的联系，这表明该疾病存在另一个命名为CMH5的基因座。理查德等人对该家族的进一步研究（1999年）证明，在8个受影响的家庭成员中，有4个在MYH7基因中发生了突变（160760.0033），2个在MYBPC3基因中发生了突变（600958.0014），而2个对这 2个突变则是双重杂合的。双重杂合患者表现出明显的左心室肥大，明显大于其他受影响个体。

在先前由Ingles等人研究过的一名28岁的澳大利亚CMH男子中。Chiu等（2005）发现是MYBPC3基因错义突变的复合杂合子（600958.0021和600958.0022）（2007）也鉴定了CALR3基因的杂合的R73Q替换（611414）。该先证者被确诊为18，并在超声心动图（ECG）上患有严重的不对称间隔肥大。他的父亲和1个兄弟也有CMH，但拒绝参加研究。Chiu等（2007）建议钙网蛋白可能参与疾病的发病机制和修饰。

Lekanne Deprez等（2006）报道了2名不相关的患有严重肥厚性心肌病的荷兰婴儿，他们在其中鉴定出了复合杂合性，以截断MYBPC3基因的突变（参见，例如，600958.0023）。婴儿在5和6周龄时死亡。在每种情况下，非近亲无症状父母都是1个突变的杂合子携带者。在心脏MRI上发现1位父亲患有轻度肥厚型心肌病。

Xin等人在23名患有严重新生儿肥厚性心肌病的老年阿米什人婴儿中，其中20名来自俄亥俄州Geauga县的定居点（2007）确定了MYBPC3基因的剪接位点突变的纯合性（3330 + 2T-G；600958.0020）。此外，对Mennonite夫妇和一名因CMH死亡的孩子的DNA分析表明，父母双方均为3330 + 2T-C突变杂合子。作者计算出，Geauga县定居点的杂合子载波频率约为10％。注意到许多先证者的父母和亲戚之间的心脏病症状，包括猝死的报道，以及该突变与先前由3330 + 5G-C突变（600958.0001）记录的相似性沃特金斯等人（1995）作为杂合子携带者CMH的原因，Xin等（2007）提出3330 + 2T-G突变的杂合子也可能处于CMH的危险中。

在250位无关的CMH患者中，Frank-Hansen等人（2008年）使用SSCP分析和MYBPC3基因的序列确认来确定3个MYBPC3微外显子侧翼的内含子变异是否引起疾病。功能研究和隔离分析表明，他们鉴定出的7个突变中有4个与CMH相关（参见，例如600958.0016和600958.0017）：所有4个突变均导致过早终止密码子，提示单倍体功能不足是这种突变的致病机制。在一个家族中，还鉴定了MYBPC3基因的第二个突变（V1125M；600958.0018）。在来自192名白种人对照的DNA样本中未发现任何突变。

Waldmuller等（2003）在两个CMH家族中鉴定出MYBPC3基因（600958.0019）的内含子32有25个碱基的缺失，其中1个也已知在MYH7基因中具有突变（160760）。作者指出，与疾病的关系不是“明确的”，并建议删除可能代表修饰子多态性，从而可以增强引起疾病的突变表型。Dhandapany等（2009年）分析了印度肥厚性，扩张性和限制性心肌病患者的MYBPC3基因25 bp缺失，发现其与家族性心肌病和心力衰竭风险增加相关（总体优势比为6.99; p = 4 x 10（-11） ）。对2个杂合子个体的心内膜活检组织的RNA和蛋白质的分析显示，有2个转录本结构，一个正常转录本和一个突变的等位基因以及相关外显子的跳跃，但是在组织样品中未检测到改变的蛋白质。突变型和野生型蛋白在新生大鼠心肌细胞中的表达表明，由于突变型蛋白的异常掺入，肌节结构的高度杂乱无章的扩散模式。作者得出结论，删除25 bp的MYBPC3与终身增加的心力衰竭风险相关。Dhandapany等（2009年）测试了63个世界人口样本（包括来自26个国家的2,085个人）的25 bp缺失，他们从巴基斯坦，斯里兰卡，印度尼西亚和马来西亚确定了杂合性缺失样本，但在其他样本中没有。单倍型分析确定在印度次大陆上常见的25 bp缺失可能出现在大约33,000年前。

Ehlermann等（2008年）筛选了87例肥厚型心肌病和71例CMD患者的MYBPC3基因，并在16例（18.4％）CMH患者和2例（2.8％）CMD患者中鉴定了杂合突变。但是，在第一个CMD家庭中，另外3个MYBPC3错义突变携带者没有一定的病理学发现，并且作者指出，在该指标患者中，不能排除高血压心脏病是其CMD表型的原因。在第二个CMD家族中，剪接位点突变的2个最古老的携带者显示CMD，而4个较年轻的突变携带者显示CMH。作者指出，这两名年龄较大的患者很可能患有晚期CMH并发展为CMD表型。筛选队列中另外5个与心肌病相关的基因（MYH7，160760 ; TNNT2，191045 ; TNNI3，191044 ; ACTC1，102540 ; 和TPM1，191010）没有发现进一步的突变。在来自12个家庭和6位散发患者的总共45位受影响的个体中，有23位（51％）遭受了不良事件，例如发展为严重心力衰竭，短暂性脑缺血发作，中风或猝死。

Tajsharghi等（2010年）报道了一名患有致命性心肌病和骨骼肌病的女婴，其MYBPC3基因无义突变为纯合子（R943X；600958.0023）。2个月大时的骨骼肌活检显示出明显的肌病性变化，其中有许多小纤维，均表达慢/β心肌肌球蛋白重链蛋白（MYH7；160760）。电镜显示肉瘤的组织紊乱，细纤维中的粗细丝部分耗尽。免疫组织化学染色显示微小异常纤维中存在心肌MYBPC。RT-PCR和测序证明骨骼肌转录本中存在R943X突变。Tajsharghi等（2010年）指出心脏MYBPC通常在骨骼肌中不表达，并指出心脏MYBPC异位表达的原因尚不清楚。R943X突变以前在2个无关的荷兰致命性肥厚性心肌病婴儿中以复合杂合性与其他截短的MYBPC3突变报道（Lekanne Deprez等，2006年）。该报告未提及骨骼肌病。

Wang等人在一个来自中国血缘家族的21岁男子患有肥厚型心肌病（2013）筛选了26个与CMH相关的基因并鉴定了MYBPC3基因的纯合错义突变（G490V; 600958.0029）。他受影响的弟弟也是这种突变的纯合子。其他6个亲戚，包括其未受影响的父母，均为该突变的杂合子。没有杂合子携带者具有任何典型的CMH临床表现，包括2个最老的携带者，分别是62岁和71，并且在心电图上没有异常或在超声心动图上显示左心室肥大。3名杂合子个体的CMR未显示结构异常或心脏纤维化。除了母亲的祖父外，其他没有携带突变的家庭成员的心电图和心电图都正常，他们的高血压病史超过20年，并且在超声心动图上显示同心肥大，而没有异常的T或Q波或心律失常。心电图。

▼ 基因型/表型的相关性
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Calore等（2015）对97名CMH的意大利先证者进行了MYBPC3基因突变筛查，发现了39种突变（39.8％），其中16种不同。在MYBPC3突变携带者中，没有一个在MYH7，TNNI3或TNNT2基因中有其他突变。相同的2 bp删除（600958.0030）在19个先证者中被检测到；单倍型分析显示共享的1.29-Mb单倍型，表明这些家族的共同创始人，这些家族均来自意大利东北部的威尼托地区。总体而言，疾病外显率不完全（64.4％），与年龄有关，并且男性比女性高（85％比48％； p = 0.009）。与没有MYBPC3突变或有其他MYBPC3突变的患者相比，携带Founder突变的先证者表现出的非持续性室性心动过速和植入式心脏复律除颤器的患病率明显更高。与没有MYBPC3突变的先证者相比，携带创始人突变的先证者在生命的第四个十年后由于心源性猝死（SCD）或中止的SCD而导致的存活率降低也更为常见。Calore等（2015年） 指出，在48个受影响的创始人突变携带者中，总的年度死亡率为2％，高于先前在MYBPC3携带者和CMH患者的总体人群中所述的死亡率。

▼ 动物模型
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Meurs等（2005年）发现与肥厚型心肌病相比，缅因库恩猫患有肥厚性心肌病的心肌中Mybpc3蛋白的减少（P小于0.001）。在患病的猫中，作者鉴定出猫Mybpc3基因第3外显子发生了GC转化，从而在C0和C1域之间的连接子区域中导致了ala31-pro（A31P）取代。预测该突变会改变蛋白质构象并导致肌节混乱。从轻度受累到严重肥大，患病猫的表型具有一定的变异性。有些猫发展为充血性心力衰竭，另一些则突然死亡。

Pohlmann等（2007年）发现，来自6周龄Mybpc3无小鼠的心肌细胞表现出轻度肥大，到30周龄时变得更加明显。孤立的Mybpc3空肌细胞显示舒张肌肌节长度显着降低，而舒张Ca（2+）不变。通过抑制肌节蛋白-肌球蛋白ATP酶，部分减少了肌节长度的减少，这表明舒张期中残余的肌节蛋白-肌球蛋白相互作用。Mybpc3-null的心肌细胞开始在较低的Ca（2+）浓度下收缩，并且Mybpc3-null细胞中的肌节缩短和Ca（2+）瞬变都延长了。孤立的Mybpc3-null左心房显示出对外部Ca（2+）的敏感性显着增加，并且与野生型相反，在低微摩尔Ca（2+）浓度下继续发展抽搐力。Pohlmann等（2007年） 结论认为，MYBPC3在低Ca（2+）浓度和较短的肌节长度上起抑制肌球蛋白-肌节蛋白相互作用的作用，从而使舒张期完全放松。