CD19/CD20 CAR-T疗法用于治疗R/R B细胞淋巴瘤，初步疗效良好

2021美国癌症研究协会（AACR）年会已召开，在免疫肿瘤学和细胞治疗临床试验分会场上美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）血液/肿瘤学系医师Sanaz Noelle Ghafouri口头报了一项双特异性CAR-T细胞疗法的Ⅰ期临床试验结果。

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目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CAR-T细胞疗法（tislecagenleucel、Kymriah、Novartis和axicabtagene ciloleucel、Yescarta、Kite/Gilead）仅靶向CD19抗原。50%最初对CD19 CAR-T治疗有反应的复发/难治性（R/R）B细胞淋巴瘤（BCL）患者将因CAR-T持续扩增能力不足或CD19抗原逃逸或表达下调使得CAR-T失效，导致疾病复发。

临床前数据表明，通过慢病毒转导在原始/记忆T细胞（TN/MEM）中改造双特异性抗CD19/CD20 CAR，可有效靶向肿瘤细胞，克服抗原逃逸并提高CAR-T的持久性[1]。UCLA Jonsson癌症中心的研究人员使用双特异性CD19/CD20 CAR-T细胞对R/R BCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行了首次人体I期临床试验。

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图1 CD19/CD20双特异性CAR-T细胞示意图

研究设计

入组患者为接受≥2线治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者或≥3线治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和CLL患者，仍有可测量疾病灶。

白细胞分离获得的自体白细胞分选CD14-/CD25-/CD62L+TN/MEM细胞，然后慢病毒转导双特异性CD19/CD20 CAR。Cy-Flu淋巴细胞耗竭后，患者输注CD19/CD20 CAR-TN/MEM细胞，4例受试者的输注剂量为5×107CAR-T，1例为2×108CAR-T。

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图2 研究流程图

5例患者纳入分析，第1个队列4例，第2个队列1例。CAR-T治疗前，所有患者的组织活检均显示CD19/CD20+B细胞恶性肿瘤。患者既往接受过中位4线治疗，4例接受过桥接治疗。

CD19/CD20 CAR-T的疗效

在第14天观察到扩增峰值，中位随访时间为11.1个月（95%CI 2.1-14.8），4例患者持续完全缓解（CR）。1例无应答患者出现早期疾病进展，CAR-T输注后第14天出现CD19和CD20阴性纵隔淋巴瘤。未达到中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），截至数据截止日期，所有缓解者均显示CAR-T细胞持续存在和B细胞再生障碍。

表1 患者和治疗信息汇总
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ECOG，肿瘤患者ECOG体力状态评分；PFS，无进展生存期；OS，总生存期

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图3 四例存活患者的临床结局——基线和输注CAR T60日后的PET CT比较

CD19/CD20 CAR-T的安全性

受试者对CAR-T细胞输注的耐受性良好，未发现剂量限制性毒性。所有患者均发生1级细胞因子释放综合征（CRS），中位发生时间为输注后8（7-11）天。无患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

3/4级血液系统毒性与桥接治疗和（或）淋巴细胞耗竭有关，对症处理后均缓解，未并发生感染性或出血性事件。1例患者在CAR-T治疗6.2个月后死亡，由后续免疫治疗引起的感染所致。

表2 5例受试者治疗不良反应发生率汇总
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小结：
原始/记忆T细胞可通过修饰表达CD19/CD20 CAR。初步数据表明CD19/CD20双特异性CAR-T细胞在R/R BCL患者中安全有效。这可能是第一项通过分别修饰原始/记忆T细胞和双重抗原靶向，避免CAR-T细胞治疗后最常见复发，改善CAR-T持久性差和挑战抗原逃逸机制的研究。

Sanaz Ghafouri表示：“在复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中，在原始记忆T细胞中使用双特异性抗CD19/CD20 CAR可能是安全有效的。该研究的发现提高了复发/难治性B细胞淋巴瘤患者通过双特异性CAR-T细胞治疗获得长期缓解的可能性。未来还需要更多患者和更长的随访时间来证实这一结果。”

参考资料：

[1]Zah Eet al.,Cancer Immunol Res,2016
[2]S.N.Ghafouri,C.Walthers,M.Roshandell,et al.CT007-CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptor（CAR）in naive/memory T-cells for the treatment of relapsed or refractory B-cell lymphomas.In:Proceedings of the 112th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2021 April 10-15.Philadelphia（PA）:AACR;2021.
[3]https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20191119/ucla-opens-clinical-trial-of-bispecific-car-tcell-therapy-for-advanced-lymphoma-leukemia.