黄海雯教授：新药和免疫治疗时代，Allo-HCT在淋巴瘤治疗中的地位是否动摇

异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）是淋巴瘤，尤其是复发或难治性淋巴瘤患者获得长期生存的重要手段。在过去三十年中，得益于Allo-HCT技术的进步，淋巴瘤患者的总生存期（OS）得到了明显改善。数据显示，在接受Allo-HCT之后，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的OS率提高了近20%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者的OS率提高了近40%。

随着以靶向和免疫治疗为代表的新药和治疗手段的出现，Allo-HCT在淋巴瘤治疗中的地位受到了一定挑战。2021年4月17日，在中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会上，苏州大学附属第一医院血液内科黄海雯教授分析了在新药和免疫治疗时代中Allo-HCT在淋巴瘤治疗中的地位。

新药和免疫治疗时代
Allo-HCT在NHL治疗中的地位

Allo-HCT通常被用于自体造血干细胞移植（Auto-HCT）后复发的弥漫性大B淋巴细胞瘤（DLBCL）患者，但是国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）的数据显示，从2017年开始，DLBCL的Allo-HCT使用率呈断崖式下降，这与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗应用地位提升相关。

对于在一线治疗过程中进展的DLBCL患者，自体造血干细胞移植（Auto-HCT）和Allo-HCT的疗效甚微，CAR-T是重要的治疗手段。在同时存在MYC和BCL-2或BCL-6基因重排的双打击淋巴瘤（DHL）或者MYC基因重排的患者中，Allo-HCT仍然是重要选择。

图1.CAR-T时代造血干细胞移植的地位

对于复发/难治性的DHL或MYC基因重排的DLBCL患者，在挽救治疗之后如果获得完全缓解（CR），推荐使用Allo-HCT。如果这些患者以及其他类型的DLBCL患者在挽救治疗之后未能获得CR，那么CAR-T将发挥其优势。

图2.CAR-T时代造血干细胞移植的地位

DLBCL患者在CAR-T之后是否要做Allo-HCT？

ZUMA-1研究显示，CAR-T治疗可以给复发/难治性的高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者带来长期生存获益，患者3年OS率达到47%，中位OS达到25.8个月。SCHOLAR-1研究对难治性DLBCL患者预后进行了回顾性分析。对两项研究的比较发现，SCHOLAR-1研究中接受Allo-HCT的患者与ZUMA-1研究中接受CAR-T治疗的患者的1年内复发率相似。因此，目前Allo-HCT仅用于CAR-T治疗后不能获得CR或者后期出现复发的患者。

图3.ZUMA-1和SCHOLAR-1研究比较

苏州大学附属第一医院统计的数据显示，在CAR-T治疗后，与没有接受Allo-HCT的患者相比，接受Allo-HCT的患者的1年OS率、2年OS率、1年无进展生存率（PFS）和2年PFS率均无显著统计学差异。因此，只有患者在CAR-T治疗后出现疾病进展或复发，才会考虑进行Allo-HCT。

图4.CAR-T联合Allo-HCT疗效和生存分析

目前，很多新药用于滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗，包括来那度胺、PI3K抑制剂和苯达莫司汀。对于FL，不主张激进治疗。国家LymphoCare/CIBMTR协作组和德国低度恶性淋巴瘤研究组的数据表明，对于化疗敏感性复发的24个月内出现疾病进展（POD24 FL）患者，早期应用Auto-HCT具有生存优势，应视为标准选择。CIBMTR在POD24 FL中比较了Allo-HCT和Auto-HCT的作用，证实Auto-HCT应作为化疗敏感复发的POD24 FL患者的优选巩固治疗。

对于多次复发的患者或Auto-HCT复发的患者，持续有骨髓受累或肿块较小但难治的患者和自体干细胞动员失败的患者，以及发生治疗相关髓系肿瘤的患者，Allo-HCT仍然有一定的地位。

图5.需要做Allo-HCT的FL人群

Axi-cel是一个靶向CD19的CAR-T产品，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗复发/难治性DLBCL。ZUMA-5研究是一项单臂多中心Ⅱ期研究，评估了Axi-cel在经二线治疗后的FL和边缘区淋巴瘤（MZL）中的疗效和安全性。结果显示，中位随访17.5个月，总体患者的客观缓解率（ORR）为92%，完全缓解率（CRR）为76%。FL患者的ORR为94%，CRR为80%。由于CAR-T治疗表现出色，Allo-HCT在FL治疗中的地位正在逐渐下降。

图6.ZUMA-5研究结果

以BTK抑制剂为代表的新药的出现使复发/难治性MCL的疗效得到了很大提高，生存得到了明显改善。但是部分患者，如存在TP53和SMARCA4双突变的患者生存仍然受到挑战，需要新的治疗方案。ZUMA-2研究是一项II期研究，旨在评价KTE-X19（靶向CD19的CAR-T产品）在BTK抑制剂治疗后的复发/难治性MCL患者中的疗效。结果显示，不论MCL的细胞形态学或前线BTK抑制剂的选择如何，患者都能从KTE-X19治疗中获益，而且KTE-X19对于有TP53突变的患者也有一定的疗效。

图7.ZUMA-2研究结果

对于复发/难治性MCL，Allo-HCT的长期PFS率为35%~45%。根据CIBMTR评价，Allo-HCT在化疗无应答的高风险MCL中，也有约25%的患者实现了持续缓解。Allo-HCT在复发/难治性MCL，尤其是超高危的MCL患者中仍有一席之地。

图8.Allo-HCT在MCL治疗中的新定位

总之，在新药和免疫时代，Allo-HCT在B细胞NHL中的地位受到了挑战，但是在CAR-T治疗失败和CAR-T治疗不可行的情况下，Allo-HCT仍然有着重要的地位。

图9.新药和免疫时代Allo-HCT在B细胞NHL中的地位

对于T细胞淋巴瘤，目前主要讨论的重点主要是造血干细胞移植的选择——Allo-HCT or Auto-HCT。苏州大学附属第一医院的研究数据显示，在经过一线或者二线治疗之后没有获得CR的PTCL患者中，Allo-HCT的疗效较Auto-HCT更好，Allo-HCT在这部分患者治疗中的地位仍然非常重要。而对于经过一线或者二线治疗之后，能够获得CR的患者，不推荐Allo-HCT。

图10.Allo-HCT和Auto-HCT治疗PTCL的疗效

对于T细胞淋巴瘤中侵袭性非常高的亚型如肝脾γδT细胞淋巴瘤，常规的治疗手段很难改善生存，Allo-HCT仍然是重要的治疗手段。

图11.Allo-HCT是侵袭性高的T细胞淋巴瘤亚型重要治疗手段

新药和免疫治疗时代
Allo-HCT在HL治疗中的地位

由于CD30单抗以及免疫检查点抑制剂的出现，HL患者的生存得到了明显改善。而HL的CAR-T研发仍然属于早期阶段，未来仍要注重Allo-HCT。

图12.Allo-HCT在HL治疗中的地位

CD30单抗和免疫检查点抑制剂在复发难治的HL患者中表现出了非常好的疗效，但是对于Auto-HCT后复发的患者，无论是接受CD30单抗治疗，还是免疫检查点抑制剂治疗，患者的中位PFS都有限，因此Allo-HCT仍然非常重要。

图13.Allo-HCT在HL治疗中的地位

小结：
Allo-HCT给NHL和HL患者都能带来生存获益，但是随着靶向和免疫时代的到来，其在淋巴瘤治疗中的地位受到挑战。对于B细胞NHL，在CAR-T治疗失败和CAR-T治疗不可行的情况下，Allo-HCT是重要治疗手段。而在T细胞淋巴瘤和HL中，CAR-T研发仍然处于早期阶段，因此Allo-HCT仍然具有重要地位。