大肠癌，体细胞癌，食道癌，进行性脊柱侧弯；DCC 神经生长因子-1受体

DCC基因编码神经生长因子（NTN1; 601614）的功能性受体，并介导轴突的生长和操纵响应（Li等人，2004年摘要）。

Vogelstein等（1988）发现染色体18序列在大肠癌（73％）和晚期腺瘤（47％）中经常丢失，但在早期腺瘤（11％至13％）中只是偶尔丢失。结合17号染色​​体和5号染色体变化的其他发现，这些发现提出了一种模型，其中恶性肿瘤所需的步骤通常涉及激活显性作用的癌基因的活化，加上通常抑制肿瘤发生的几个基因的丧失。 18号染色体的关键区域似乎位于18q21.3和端粒之间。

细胞遗传学位置：18q21.2
基因座标（GRCh38）：18：52,340,171-53,535,898

Fearon等（1990）从怀疑含有肿瘤抑制基因的18q区域克隆了一个DNA片段，包括370 kb。 370-kb区域中的潜在外显子由人鼠序列同一性定义，潜在外显子的表达通过基于聚合酶链反应的“外显子连接”策略进行评估。表达的外显子用作筛选cDNA的探针，以获得编码一个被作者称为DCC（“在结直肠癌中缺失”）的基因的克隆。该cDNA由至少8个外显子编码。预测的氨基酸序列指定了一种与神经细胞粘附分子（116930）和相关细胞表面糖蛋白具有序列相似性的蛋白质。尽管DCC基因在包括结肠粘膜在内的大多数正常组织中表达，但在大多数测试的大肠癌中其表达却大大降低或不存在。在大肠癌中观察到的DCC基因内的体细胞突变包括5个引物末端的纯合缺失，一个内含子内的点突变，以及在1个外显子下游的0.17kb片段内插入DNA的10个例子。

在胚胎小鼠的大脑中，Jamuar等人（2017）发现Dcc基因在端脑皮质板以及发育中的脑干核中表达。

▼ 基因结构
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Cho等（1994）评论说，DCC基因编码的蛋白质具有与细胞粘附分子（如N-CAM ）相似的序列（116930）。研究包含整个DCC编码区的YAC重叠群，他们发现DCC基因跨度约为1.4 Mb。他们使用λ噬菌体克隆证明了29个DCC外显子的存在，并确定了外显子-内含子边界的序列。

▼ 生化特征
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晶体结构

徐等（2014年）确定了功能性NTN1（601614）区域的结构，该区域单独存在并与NEO1（601907）和DCC形成复合物。NTN1具有刚性的细长结构，在相对的末端包含2个受体结合位点，通过该位点将受体分子聚集在一起。配体/受体复合物显示2种不同的结构：2：2异四聚体和连续的配体/受体组装体。差异是由于连接受体结构域III型纤连蛋白III结构域4（FN4）和FN5的接头长度不同而引起的，DCC和NEO1剪接变体之间的差异也不同，从而为多种信号转导结果提供了基础。

▼ 测绘
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Justice等人在C57BL / 6J和mus spretus之间的种间回交中使用分子标记（1992）将相应的基因定位到小鼠18号染色体。

Vogelstein（1995）指出DCC基因的精确位置被认为是18q21.3。

Thiagalingam等（1996）评估了零星的结肠癌肿瘤的等位基因缺失。他们在染色体18q21上定义了一个最小丢失区域（MLR），该区域在标记D18S535和D18S858之间延伸。它涵盖了D18S535和20CO3之间的16 cM，并包括2个候选肿瘤抑制基因：DPC4（600993）和DCC。在多达三分之一的病例中，DPC4被删除，而其余肿瘤中的DCC或邻近基因被删除。

▼ 基因功能
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Keino-Masu等（1996）指出，神经元联系的建立涉及通过在细胞外环境中吸引和排斥的指导线索的联合作用，将轴突发展到其靶标的精确指导。涉及靶细胞分泌的可扩散化学趋化剂，以及非靶细胞分泌的可扩散化学趋化剂，其产生轴突避开的排斥区（Keynes and Cook，1995）。两类指导分子，神经生长因子s（请参见神经生长因子- 1，601614）和semaphorins（请参见601281和601124））是可以作为扩散性引诱剂或驱避剂来发育神经元的蛋白质，但对其产生作用的受体和信号转导机制知之甚少。神经生长因子s是椎骨中连合轴突的化学吸引剂。Keino-Masu等（1996）结果表明，DCC是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在脊髓连合轴突上表达，并具有神经生长因子-1结合活性。此外，DCC抗体在体外选择性阻断连合轴突的神经生长因子-1依赖性生长。这些结果表明DCC是介导神经生长因子-1对连合轴突影响的受体或受体的一部分，它们补充了秀丽隐杆线虫DCC和神经生长因子同源物之间相互作用的遗传证据（UNC40;参见Chan等。 ，1996）和果蝇（皱巴巴的;参见Kolodziej等，1996）。

使用RT-PCR，Gotley等（1996）在肿瘤发展的所有阶段在所有结肠组织标本中检测到DCC mRNA。他们使用抗DCC的单克隆抗体，发现DCC蛋白在正常人膀胱中含量丰富，在结肠，胰腺和肾脏中可检测到，但在肝脏中则检测不到。在分析的正常结肠粘膜的所有标本以及腺瘤性息肉，大肠癌和大肠肝转移的所有标本中，都可以检测到DCC蛋白的丰度变化。在某些患者中，肿瘤组织所含的DCC蛋白比邻近的正常粘膜少。Gotley等（1996年）没有发现结肠癌或转移中DCC mRNA或蛋白质完全丧失的病例。

Mehlen等（1998）表明DCC在缺乏配体结合的情况下诱导凋亡，但是当与神经生长因子-1结合时阻断凋亡。此外，DCC是胱天蛋白酶的底物，并且胱天蛋白酶3（CASP3；600636）切割DCC 的位点的突变完全抑制了DCC的促凋亡作用。这些结果表明，DCC可能通过在需要配体的情况下通过功能性半胱天冬酶级联反应诱导配体不可用的环境（例如，在转移或肿瘤生长过程中超出局部血液供应）中的凋亡，从而通过诱导细胞凋亡来发挥肿瘤抑制蛋白的功能。 asp1290。

轴突趋化因子神经生长因子-1通过激活其受体DCC来引导脊椎连合轴突。Galko和Tessier-Lavigne（2000）发现金属蛋白酶的化学抑制剂在体外增强了神经生长因子介导的轴突生长。Galko和Tessier-Lavigne（2000）还发现DCC是依赖金属蛋白酶的胞外域脱落的底物，并且该抑制剂阻断DCC的蛋白水解过程，并导致脊髓外植体轴突上DCC蛋白水平的增加。因此，Galko和Tessier-Lavigne（2000） 提示抑制剂抑制神经生长因子的活性可能是由于DCC对轴突的稳定作用所致，蛋白水解活性可能通过控制功能性细胞外轴突导向受体的数量来调节轴突的迁移。

斯坦等（2001）证明神经生长因子-1结合DCC，并且与异源受体胞外域融合的DCC胞质域可以通过涉及抑制胞质域多聚化的机制介导指导。拟议的腺苷A2B受体（600446）的激活被认为有助于神经生长因子对轴突的影响，但对于大鼠连合轴突的轴突生长或非洲爪蟾脊髓轴突对神经生长因子-1的吸引，则不需要激活。因此，斯坦等（2001年）得出结论，DCC在神经生长因子轴突生长和孤立于A2B受体激活的信号传导中起着核心作用。

穿过神经系统中线的轴突生长锥体将其对中线引导线索的响应性改变：它们被驱避剂狭缝（603746）排斥，同时失去对引诱剂网蛋白的响应性。这些相互促进的变化通过使曾经吸引人的环境显得令人反感，有助于将生长锥从中线排出。Stein和Tessier-Lavigne（2001）提供的证据表明，这两个变化是因果相关的：在胚胎非洲爪蟾脊髓轴突的生长锥中，Slit受体Roundabout的激活（Robo；602430））通过Robo的胞质域与神经生长因子受体DCC的直接结合，沉默了神经生长因子-1的吸引作用，但没有抑制其生长刺激作用。从生物学上讲，这种分级沉默机制有助于防止生长锥中吸引信号和排斥信号之间的拔河，这可能会引起混乱。在分子上，沉默是通过这些潜在拮抗受体的胞质结构域的模块化和互锁设计来实现的，这种设计预先确定了它们同时激活的结果。

Forcet等（2002年）表明，在表达全长但不被胞质结构域截短的胚胎肾细胞中，DCC，NTN1导致瞬时磷酸化和ERK1（601795）和ERK2（176948）的活性增加，而JNK1（601158），JNK2 则不（602896）或p38（MAPK14; 600289）。该磷酸化由MEK1（MAP2K1；176872）和/或MEK2（MAP2K2；601263）介导。NTN1还激活了转录因子ELK1（311040）和血清反应元件调节的基因表达。免疫沉淀分析显示在存在或不存在NTN1的情况下，全长DCC与MEK1 / 2相互作用。Forcet等（2002年）表明，Ntn1在大鼠胚胎第13天背脊髓中激活Dcc刺激了连合轴突的向外生长和Erk1 / 2激活，这是必需的。免疫组织化学分析表明，活化的Erk1 / 2在胚胎合缝轴突中表达，并且在Dcc或Ntn1基因敲除动物中这种表达减少。Forcet等（2002年）得出结论，MAPK通路参与了对NTN1的反应，并提出ERK激活通过微管相关蛋白和神经丝的磷酸化影响轴突的生长。

西山等（2003年）报道，环状AMP与环状GMP活性的比率决定了神经生长因子-1诱导的轴突导向的极性：高比率有利于吸引，而低比率有利于排斥。爪蟾脊髓神经元生长锥中钙电流的全细胞记录表明，环状核苷酸信号直接调节轴突生长锥中L型钙通道的活性。此外，由花生四烯酸12-脂氧合酶代谢物激活的循环GMP信号抑制了神经生长因子-1触发的L型钙通道活性，并且是DCC-UNC5介导的生长锥排斥所必需的（见603610）受体复合物。通过将环状AMP和环状GMP信号连接以及生长锥中钙通道活性的调节联系起来，这些发现勾勒出了早期的膜相关事件，其在双向轴突引导过程中负责信号转导。

Mehlen等（1998年）表明DCC有条件地诱导细胞凋亡：通过充当依赖性受体，DCC诱导细胞凋亡，除非它被其配体神经生长因子-1所参与。Mazelin等（2004）证明了通过在小鼠胃肠道中强制表达神经生长因子-1来抑制细胞死亡导致自发形成增生性和肿瘤性病变。此外，在与腺瘤形成相关的腺瘤性息肉病突变体背景中，神经生长因子-1的表达增强引起侵袭性腺癌。Mazelin等（2004年）得出结论，神经生长因子-1可能通过调节细胞存活来促进肠道肿瘤的发展。因此，一个或多个神经生长因子-1受体用作条件性肿瘤抑制物。

神经生长因子蛋白通过促进寻路中的轴突生长和轴突引导在发展中的神经系统中发挥作用。刘等（2004），Li等（2004）和Ren等（2004）同时报道了神经生长因子-1（601614）下游涉及DCC，粘着斑激酶（FAK; 600758）和SYN家族激酶成员FYN（137025）的复杂细胞内信号传导网络（参见190090）。在从大鼠大脑皮层培养的神经元中，Liu等人（2004年）发现神经生长因子-1诱导FAK和FYN的酪氨酸磷酸化，并且免疫共沉淀研究表明FAK和FYN与DCC直接相互作用。FYN抑制抑制FAK磷酸化，FYN突变体抑制对神经生长因子的诱人转向反应。缺乏FAK基因的神经元显示出减少的轴突生长和对神经生长因子的有吸引力的转向反应。Li等人在来自小鸡和小鼠的培养神经元中（2004）发现神经生长因子增加DCC和FAK的酪氨酸磷酸化。免疫共沉淀研究表明DCC与FAK和SRC直接相互作用形成复合物，FAK和SRC协同刺激SRC刺激DCC磷酸化。Li等（2004年）提示磷酸化的DCC充当激酶偶联受体，而FAK和SRC在神经生长因子信号传导中充当DCC的下游。任等人（2004）发现抑制FAK磷酸化抑制神经生长因子-1诱导的轴突生长和引导。作者认为，FAK可能也起支架蛋白的作用，并在神经突生长和转弯所必需的细胞骨架重组中发挥作用。

Colon-Ramos等（2007年）表明秀丽隐杆线虫的两个中间神经元AIY和RIA之间的连通性是由一对表达UNC6（神经生长因子-1）的神经胶质细胞编排而成的。在突触后神经元RIA中，神经生长因子受体UNC40（DCC）发挥了常规的指导作用，将RIA的生长方向从腹侧朝向神经胶质。作者确定，在突触前神经元AIY中，UNC40发挥了意想不到的作用，因此从未发挥作用：UNC40可自主促进神经胶质细胞末端附近突触前末端的组装。Colon-Ramos等（2007年）得出结论，神经生长因子可用于指导和局部突触形成，并提示神经胶质细胞在体内神经回路的组装过程中可作为指导。

Tcherkezian等（2010年）发现Ddc与翻译机制在胚胎小鼠脊髓连合轴突生长锥和大鼠海马神经元树突中部分共定位。Ddc与转染的293细胞中翻译机器的成分共沉淀，并且这种共沉淀需要Ddc细胞内结构域。Ddc特别与翻译启动组件相关。突变分析和质谱分析表明，Ddc细胞内结构域的P1基序与核糖体蛋白L5（RPL5; 603634）特异性且直接相互作用）。标记研究表明，Ddc在连合神经元丝状伪足和海马神经元的尖端与新合成的蛋白质重叠。神经生长因子-1以依赖Ddc的方式促进翻译，并减少了Ddc与翻译组件的关联。

▼ 分子遗传学
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先天镜运动1和/或the体发育不全

Srour等（2010年）确定了2个先天性镜像运动家族中DCC基因的2个移码突变（MRMV1；157600）。在加拿大的一个大家庭中，他们鉴定出内含子6中的一个剪接位点突变导致移码和外显子跳跃（120470.0003），在一个伊朗人的家庭中，他们鉴定了外显子3中的一个单核苷酸插入（120470.0004）。Srour等（2010年）提出，先天性镜像运动患者的DCC突变会导致基因剂量的减少和中线引导的减弱，这可能导致轴突纤维交叉部分衰竭和同侧连接异常。

Marsh等人在来自4个无关的多代家庭的个体中，先天性镜子运动和/或胼胝体发育不全（2017）识别在DCC基因的杂合突变（120470.0006 - 120470.0009）。突变是通过多种方法结合在一起发现的，包括连锁分析，全外显子组测序和直接测序。两个突变是截短突变，预计会导致单倍体不足，而两个突变是影响神经生长因子-1结合域的错义突变。随后在70例具有孤立ACC的先证者中发现了杂合错义DCC突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Marsh等人在研究和文献中对DCC基因突变的个体进行了综述（2017）发现明显的不完全外显：镜面运动的外显估计为42％，ACC的外显估计为26％。有一些证据表明男性在表型表现上存在偏见，并且体外研究表明雄激素可能会影响DCC表达。沼泽等（2017）结论是，还有其他遗传，表观遗传和环境因素影响该疾病的表达，包括胼胝体和皮质脊髓束之间的发育差异。皮质脊髓轴突和call轴突使用略微不同的信号途径接近中线并越过中线，因此DCC突变可能会差异性地影响连合与脑下轴突的轨迹，从而导致镜移动，ACC或两者兼有的可变特征。镜的运动始终与金字塔形椎弓根底部皮质脊髓下降投影的交叉减少有关。ACC与缺乏海马连合和扣带回回以及畸形的侧脑室有关。沼泽等（2017）得出的结论是，产前检测到与致病DCC突变相关的孤立ACC可以指示较低的神经发育结局风险。

进行性脊柱侧凸2家族性水平凝视麻痹伴智力发育受损

在来自2个无关家庭的3例患者中，家族性水平凝视麻痹伴进行性脊柱侧凸2伴有智力发育受损（HGPPS2; 617542），Jamuar等人（2017）在DCC基因中鉴定纯合基因内缺失（120470.0010 - 120470.0011），导致过早终止和功能无效等位基因。通过纯合作图和CNV分析相结合发现了第一个家族的缺失。通过靶向DCC基因测序发现第二个家族中的缺失。患者患有胼胝体发育不全，无前，海马连合，脑桥和中脑发育不全以及整个脑干中线裂，形成蝴蝶状髓质。研究结果证实，DCC对于人类中枢神经系统的前脑和脑干中线交叉均至关重要。一位无亲缘关系且患有轻度智力障碍的患者被发现在第三个纤连蛋白重复序列​​的保守残基处具有DCC基因（Q691K）的纯合错义变异，

肿瘤中杂合性的丧失

在一项针对28例手术切除的胃癌（不包括弥漫型）的研究中，Uchino等人（1992）得出结论，染色体18q上杂合性（LOH）的丧失比染色体17p上的LOH更早发生，并且位于这两个染色体臂上的抑癌基因与大多数胃癌的发展密切相关。DCC的参与对于胃肠道癌可能具有选择性。

Hohne等（1992年）提出的证据表明，DCC基因表达的丧失是胰腺腺癌发生或发展的重要因素。在11种胰腺癌细胞系中的8种和8种胰腺原发性导管腺癌中的4种中，观察到DCC基因表达完全消失，而在8种原发性肿瘤中有7种的第12个密码子处突变了KRAS基因（190070）。DCC表达降低或缺失往往与未分化的胰腺肿瘤细胞系有关，而在分化程度更高的胰腺肿瘤细胞系中，DCC表达得以保留。

Cho等在一组原发性大肠肿瘤中（1994）发现大多数人失去了包含DCC的区域。

DCC蛋白具有某些类型的细胞粘附分子共有的结构特征，并且可能与其他蛋白参与细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。Zetter（1993）发现，DCC基因的表达在大多数转移至肝脏的大肠癌中不存在，但仅在少数非转移性癌中消失。此外，詹等（1994）结果发现，在DCC基因占据的区域中等位基因丢失18q的预后要比没有染色体18q丢失的预后要差。他们开发了程序，用微卫星标记和福尔马林固定，石蜡包埋的肿瘤通过PCR扩增的DNA检查18q的状态。可以在同一显微镜载玻片上检查正常组织和肿瘤组织。在145个连续切除的II期或III期大肠癌中评估了18q的等位基因缺失。II期癌症患者（Dukes B期；肿瘤延伸穿过肠壁，无淋巴结转移）的预后与III期癌症患者相似，后者被认为可从辅助治疗中受益。相反，

Shibata等（1996年）报告的发现扩大了Jen等人的观察（1994），他发现等位基因缺失18q预测II期结直肠癌患者的预后不良。他们研究了DCC基因作为可能的特定预后标志物。DCC的表达是从132例经根治性切除的II期或III期大肠癌患者的石蜡包埋样品中进行免疫组织化学评估的。他们发现DCC的表达是II期和III期结直肠癌生存的强阳性预测因子。在肿瘤表达为DCC的II期疾病患者中，其5年生存率为94.3％，而在DCC阴性肿瘤的患者中，其生存率为61.6％。在III期疾病患者中，各自的存活率分别为59.3％和33.2％。

前泽等（1996年）从DCC所在地筛查111例食管鳞状细胞癌患者的LOH，并在61例信息丰富的病例中有10例观察了LOH（16％）。在DCC-LOH与淋巴结转移，组织病理学分级或肿瘤分期之间未观察到统计学显着相关性。DCC-LOH患者的存活率与没有LOH的患者在统计学上没有差异。这些结果提示Maesawa等（1996）在食管鳞状细胞癌中，DCC基因座处的LOH与转移潜能的获得或肿瘤细胞分化的状态无关。

体细胞突变

Cho等（1994）发现大肠肿瘤中的体细胞错义突变（120470.0001）。

Miyake等（1994）确定了食管肿瘤中的体细胞错义突变和杂合性的丧失（参见120470.0002）。

使用外显子组测序，Wei等（2011年）在167个黑色素瘤样本中的3个（2％）中，DCC基因中发现了复发性体细胞gly55-glu（G55E）突变（见155600）。

▼ 动物模型
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手指等（2002年）描述了小鼠“ kanga”的自发突变，导致轻度至重度无法保持直立姿势。突变小鼠通常以一致的方式移动其后腿，导致步态有些跳动。手指等（2002年）发现kanga表型是Dcc基因第29外显子缺失的结果。免疫组织化学分析显示，袋鼠/袋鼠的皮质脊髓束在锥体叠叠处显示异常。虽然Dcc基因的纯合突变破坏了所有皮质脊髓束突突的讨论，但在Unc5h3（603610）突变小鼠中，穿过对中线的皮质脊髓束纤维在对侧外侧真菌中发现，而在腹侧真菌中没有发现。手指等（2002年）还发现Unc5h3和Dcc在引导皮质脊髓束突突轴突中具有协同作用。

为了帮助阐明DCC基因的功能，并测试有关其充当轴突趋化因子神经生长因子-1受体的建议，Fazeli等人（1997）通过使用同源重组灭活了小鼠基因组中的DCC同源物，并研究了这种失活对肠道和发育中的神经系统的影响。他们发现轴突投射的缺陷与神经生长因子-1缺陷小鼠相似，但对小鼠肠的生长，分化，形态发生或肿瘤发生没有影响。这些观察结果未能支持小鼠DCC的肿瘤抑制功能，但与DCC是神经生长因子-1受体成分的假设相一致。

Shi等人使用野生型和Dcc-/-小鼠胚胎（2008）发现Dcc在蓝斑的神经元中表达，而Dcc是正常蓝斑发育所必需的。在无Dcc的胚胎中蓝斑特定基因表达正常，但是蓝斑神经元切向迁移的启动被延迟。随后，Dcc-null小鼠中的蓝斑神经元被错误地定向到脑桥或异位位于小脑中。在袋鼠/袋鼠小鼠中，蓝斑神经元的迁移和蓝斑的形态没有受到损害，这表明连合轴突引导所需的C-末端结构域对于蓝斑的正常发育不是必需的。

为了研究DCC诱导的凋亡在控制肿瘤进展中的作用，Castets等（2011年）创建了一个小鼠模型，其中DCC的促凋亡活性被基因沉默。尽管在此小鼠模型中DCC诱导的细胞凋亡的丧失与肠道的严重紊乱无关，但它以相对较低的频率导致自发性肠肿瘤。DCC诱导的细胞凋亡的丧失还与易感性APC（611731）突变背景下肠道肿瘤的数量和侵袭性增加有关，从而导致高度浸润性腺癌的发展。Castets等（2011年）得出结论，DCC通过其触发肿瘤细胞凋亡的能力而发挥抑癌作用。

Krimpenfort等（2012）表明，在基于对p53（躯体失活乳腺癌的小鼠模型191170），DCC的附加损耗促进而不影响原发肿瘤的表型转移形成。此外，他们证明，在源自p53缺陷型小鼠乳腺肿瘤的细胞培养物中，DCC表达控制神经生长因子-1（601614）依赖性细胞存活，为缺乏DCC的肿瘤细胞增强转移能力提供了机械基础。与此想法相一致，DCC丢失可提高体内肿瘤细胞的存活率。Krimpenfort等（2012年）得出的结论是，他们的数据支持DCC作为上下文相关的肿瘤抑制因子的功能，从而限制了扩散的肿瘤细胞的存活。

▼ 历史
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Lynch等人感兴趣（1985年）发现家族性癌症综合症（林奇综合症II；120435）和基德血型（JK；111000）之间的联系得分为3.19 。Kidd血型已分配给18q11-q12。

鲍曼等（1988年）在2例家族性腺瘤性息肉病患者和2例散发性结肠癌患者中发现了18号染色体D18S6位点的肿瘤特异性等位基因缺失。D18S6与LCFS2和JK紧密相连。

田中等（1991）证明，通过微细胞杂交将正常人第18号染色体转移到结肠癌细胞系中会严重降低软琼脂中杂交细胞的克隆效率，并完全抑制无胸腺裸鼠的致瘤性。当将带有腺瘤性息肉病菌位点的正常染色体5（611731）转移到细胞中时，获得了相似的结果，但是当引入11号染色体时，杂种细胞的生长特性没有改变。

Nigro等（1991）观察到在啮齿动物和人类起源的各种正常和肿瘤细胞中DCC基因中外显子混乱的现象。异常剪接的转录本显示外显子在共有剪接位点准确连接，但顺序与主要转录本中的顺序不同。因此，产生了新型的RNA产物。

▼ 等位基因变异体（11个示例）：
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.0001大肠直肠癌，躯体
DCC，PRO-HIS，4124C-A
为了寻找DCC基因的结构改变，Cho等（1994）使用与DCC cDNA探针的Southern杂交技术分析了60例与同一个体的正常DNA样本匹配的大肠癌。在1个肿瘤中，发现了改变的EcoRI片段模式，并显示出其是内含子13中体细胞获得性点突变的基础。突变旁侧的序列具有暗示外显子的特征，包括短开放解读码组和共有剪接受体。和捐助地点。这些发现表明，该肿瘤在替代使用的外显子中包含突变。为了寻找更细微的变化，Cho等人（1994）通过RNase保护试验评估了30个大肠癌中突变的存在，并评估了几个外显子及其侧翼内含子序列。在1个肿瘤中鉴定到外显子28的4124位C-A转换。预测该突变将导致脯氨酸向组氨酸的非保守氨基酸变化。同一患者正常淋巴细胞的DNA中没有。

.0002食管癌，躯体
DCC，MET168THR
由于肿瘤抑制基因DCC显示出与神经细胞粘附分子的氨基酸序列同源性（116930），因此Miyake等人（J.Biol.Chem。，1987）（1994）认为DCC可能与肿瘤转移有关。他们检查了51例原发性食管癌的点突变和基因缺失。通过使用PCR-单链构象多态性分析进行筛选，他们发现了2例点突变。一例有淋巴结转移的病例在168号密码子中出现了ATG-（met）-ACC-（thr）错义突变。另一例在201号密码子中出现了CGA（arg）-GGA（gly）突变，可能是多态性变化和其他2个突变导致氨基酸无变化。51例病例中有44例（86％）提示DCC基因杂合性缺失；其中10（23％）个等位基因缺失。淋巴结转移距原发肿瘤越远，等位基因缺失的频率越高。他们还发现了中等分化和低分化的鳞状细胞癌中的等位基因缺失，而分化良好的鳞状细胞癌中却没有。他们解释了这些发现，以表明DCC基因的改变与淋巴结转移的程度和分化程度有关。

.0003镜腿运动的镜框运动1和/或实现
DCC，IVS6DS，GA，+ 1
在一个大型的第四代法国加拿大家庭中，常染色体显性先天性镜子运动（MRMV1; 157600）的外露不完全，Srour等人（2010）在内含子6的剪接供体位点（1140 + 1G-A）的DCC基因的核苷酸1140处鉴定出G-A过渡。这种突变导致第329位氨基酸外显子6的跳跃和移码，并在新阅读框（Val329GlyfsTer15）的下游引入了一个终止密码子15个氨基酸。该突变与危险单倍型分开，在760名无关的高加索人对照中未发现，包括512名加拿大法裔。在315个加拿大法属对照中的拷贝数变异分析未发现包含DCC外显子的任何结构变异。

.0004镜腿移动的镜框运动1和/或实现
DCC，1-BP INS，571G
最初由Sharafaddinzadeh等人描述，在具有先天性镜子移动的5代伊朗家庭中（MRMV1; 157600）（2008），Srour等（2010年）确定了鸟嘌呤在DCC基因第3外显子的571位核苷酸处插入，导致随后的35个氨基酸终止密码子发生移码（571dupG； Val191GlyfsTer35）。538个无关的对照个体中没有这种突变。

.0005镜腿运动的镜框运动1和/或实现
DCC，2-BP DEL，3835CT
Depienne等在3代意大利先天性镜框运动（MRMV1; 157600）的4个受影响家庭中（2011年）在DCC基因第26外显子中发现了杂合的2 bp缺失（3835delCT），导致移码和过早终止。患者在婴儿期或儿童早期就出现了影响上肢和手部的非自愿镜运动。三人病情稳定；1名儿童时期有所改善。该突变可能导致无意义的mRNA衰变和单倍功能不足。在340个对照染色体中未发现该突变。

.0006镜腿运动的镜框运动1和/或实现
DCC，ARG275TER
Marsh等人在3代家族（家族3）的7个成员中，先天性镜子运动为1和/或members体发育不全（MRMV1；157600）（2017）在DCC基因中鉴定出杂合的c.823C-T过渡（c.823C-T，NM_005215.3），导致在N末端胞外域中出现arg275-to-ter（R275X）取代。在dbSNP，1000 Genomes Project或ExAC数据库中找不到该突变。该家族最初由Meneret等报道（2014年）具有先天性镜子运动，但没有详细描述。根据Marsh等人提供的血统书（2017），该家族中有7个已确认的突变携带者，其中2个（男性和女性）具有镜面运动和部分ACC，3个（2个男性和女性）具有孤立的镜面运动且大脑成像正常，1个女性具有完整的ACC而没有镜面动作和1个未受影响的女性突变携带者，表明外显不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0007镜腿移动的镜框运动1和/或实现
DCC，1-BP DEL，925A
先天性镜运动-1和/或胼胝体发育不全（MRMV1;大多代家庭（家族1）的受影响的成员157600），Marsh等（2017）在DCC基因中鉴定出一个杂合的1 bp缺失（c.925delA，NM_005215.3），导致N端胞外域发生移码和过早终止（Thr309ProfsTer26）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变通过Sanger测序得到证实。在dbSNP，1000 Genomes Project或ExAC数据库中找不到该数据库。突变与家庭中的疾病隔离开来，但有证据显示外貌不完全。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008镜腿运动的镜框运动1和/或实现
DCC，VAL793GLY
先天性镜运动-1和/或胼胝体发育不全（MRMV1;一个3代家族（家族2）的受影响的成员157600），Marsh等（2017）在DCC基因中鉴定出杂合的c.2378T-G转化（c.2378T-G，NM_005215.3），导致神经生长因子-1结合域中的val793-to-gly（V793G）取代。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变通过Sanger测序得到证实。在dbSNP，1000 Genomes Project或ExAC数据库中找不到该数据库。突变与家庭中的疾病隔离开来，但有证据显示外貌不完全。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计该突变具有破坏性。

.0009镜腿运动的镜框运动1和/或实现
DCC，GLY805GLU
先天性镜运动-1和/或胼胝体发育不全3代家族（家族4）的4个成员（MRMV1; 157600），Marsh等（2017）在DCC基因中鉴定出杂合的c.2414G-A过渡（c.2414G-A，NM_005215.3），导致神经生长因子-1结合域中的gly805-glu（G805E）取代。该突变是通过直接测序发现的，并不存在于dbSNP，1000 Genomes Project或ExAC数据库中。突变与家庭中的疾病隔离开来，但有证据显示外貌不完全。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但预计该突变具有破坏性。

.0010凝视麻痹，水平卧位，脊髓灰质炎进展2，智力发育受损
DCC，7,682-BP DEL
在2个兄弟中，他们是墨西哥父母所生，家族性水平凝视麻痹伴进行性脊柱侧凸2，智力发育受损（HGPPS2; 617542），Jamuar等（2017）鉴定出影响DCC基因的外显子1和内含子1的纯合的7682bp缺失（chr18.49,867,185-49,874,867del，GRCh37）。对患者细胞的分析显示，该缺失导致外显子1跳过，移码和过早终止（Pro11ThrfsTer15），从而导致功能性无效等位基因。在dbSNP（内部版本146），1000 Genomes Project，ExAC或Exome Variant Server数据库或内部外显子组数据库中找不到通过纯合性作图和CNV分析相结合的发现。母亲是杂合子。无法获得父亲的DNA。

.0011凝视麻痹，家族性水平，进展性脊髓灰质炎2，智力发育受损
DCC，7-BP DEL，NT788
Jamuar等在一个由近亲沙特阿拉伯父母出生，家族性水平凝视麻痹，进行性脊柱侧弯2且智力发育受损的女孩中（HGPPS2; 617542）（2017）在DCC基因的外显子4中鉴定出纯合7 bp缺失（chr18.50,450,167-50,450,173del，GRCh37），导致移码和过早终止（Val263AlafsTer36）和功能无效的等位基因。通过DCC基因的定向测序发现的缺失在每个亲本中均处于杂合状态，但在dbSNP（内部版本146），1000 Genomes Project，ExAC或Exome Variant Server数据库或内部的外显子组数据库，包含来自中东个体的1,000多个样本。