双相情感障碍；躁狂抑郁症

双相情感障碍是遗传上异质的复杂性状。双相情感障碍的一个易感基因座MAFD1已定位到18p染色体。

其他定位的基因座包括Xq28染色体上的MAFD2（309200），21q22染色体上的MAFD3（609633），16p12染色体上的MAFD4（611247），22q12染色体上的MAFD7（612371），10q21染色体上的MAFD8（612357）和MAq9（612372）。染色体12p13。

细胞遗传学位置：18p
基因座标（GRCh38）：18：0-18,500,000

假定在2q22-q24染色体上命名为MAFD5（611535）和在6q23-q24染色体上命名为MAFD6（611536）的基因座发生上位相互作用。

Gene-Phenotype Relationships

Location	Phenotype	Phenotype MIM number	Inheritance	Phenotype mapping key
18p	{Major affective disorder 1}	125480	AD	2

▼ 临床特征
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抑郁症是一种普遍存在的（1-2％）主要疾病，其特征是烦躁不安发作与躯体症状有关。它可能有躁狂抑郁症（双极）或纯粹抑郁症（单极）过程。双相情感障碍（BPAD）的最典型特征是躁狂发作（双相I，BP I）或躁狂症发作（双相II，BP II），伴有抑郁期（Goodwin和Jamison，1990年）。如果不加以治疗，躁狂抑郁症的自杀率约为20％。

▼ 生化特征
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赖特等（1984）研究了放射性碘标记的羟苄基拼醇与来自受躁狂抑郁症影响的5个家庭成员的淋巴母细胞细胞系中β-肾上腺素受体的结合。在患有躁狂抑郁症的6名患者中，有4名患者和18名未受影响的亲戚或对照中只有1名的细胞系中的结合减少到控制值的一半以下。所有结合力降低的细胞系来自3个家族。其余2个家庭的成员表现出正常的约束力。这些发现被解释为表明躁狂抑郁症的遗传异质性，并且在某些情况下，β-肾上腺素能受体缺陷在疾病遗传易感性中发挥了作用。

O'Reilly等（1994年）提出了一个2代家庭，其中8个成员符合重度抑郁症的DSM-III-R标准。四个受影响的个体对标准治疗剂量的三环和新一代抗抑郁药没有反应，但随后对单胺氧化酶抑制剂反式环丙胺有反应。O'Reilly等（1994）提出，对特殊的精神药物表现出优先反应的家庭可能是一个更相似的群体，可以在其中进行连锁分析。Grof等（1994）还建议选择更均一的患者群体进行连锁分析的有用标准是对特定治疗的反应。为此，他们研究了121名患有原发性情感障碍的先证者和903名一级亲戚和配偶。71位先证者对锂的治疗产生了反应，其中50位没有反应。对锂反应者的一级亲属的研究表明，有3.8％患有双相情感障碍，而无反应者的亲属均未受到如此的影响。精神分裂症在无反应者的家庭中更为常见（2.4％比0.3％）。

在研究锂对非洲爪蟾形态发生的影响时，Klein和Melton（1996）确定锂通过抑制糖原合酶激酶3-β（GSK3B; 605004）起作用，而不是通过抑制肌醇单磷酸酶（602064）起作用。他们建议他们的观察结果可以为双相情感障碍的发病机理和治疗提供见识。

Drevets等人使用脑血流量和葡萄糖代谢率的正电子发射断层扫描（PET）图像来测量大脑活动（1997年）在家族性双相抑郁症患者和家族性单相抑郁症患者中，位于胼胝体属的额叶前额叶腹侧异常活动减少的区域。如磁共振成像（MRI）所示，活动的减少至少部分是由皮质体积的相应减少所解释的。该区域以前曾牵涉到对社会重要或挑衅性刺激的情绪和自主反应的介导，以及抗抑郁药靶向的神经递质系统的调节。

威廉姆斯等（2002年）证明锂，卡马西平和丙戊酸是用于治疗双相情感障碍的所有药物，可抑制感觉神经元生长锥的崩溃并增加生长锥的面积。这些作用不依赖于糖原合酶激酶3（见606784）或组蛋白脱乙酰基酶（见601241）抑制。然而，肌醇会逆转药物对生长锥的作用，从而导致肌醇耗竭。此外，双歧杆菌的发育对锂和丙戊酸敏感，但通过缺失编码脯氨酰寡肽酶的基因（600400），它也调节肌醇的代谢。脯氨酰寡肽酶抑制剂可逆转所有3种药物对感觉神经元生长锥面积和塌陷的作用。威廉姆斯等（2002年）得出的结论是，他们的研究结果为双相情感障碍及其治疗提供了分子基础。

▼ 遗传
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遗传因素在双相情感障碍中的作用由单卵双胎和双卵双胎的一致性分别为57％和14％，以及被收养的人与其生物学亲属之间的相关性表明（Cadoret，1978）。

布伦特和Mann（2005年，2006年）指出，在收养的孩子和双胞胎的研究，对自杀行为的家族一致性是由遗传和环境因素来解释。在25岁之前开始的自杀行为是高度家族性的，并且受影响家庭成员的数量增加与年龄越早相关。

Craddock和Sklar（2013）指出，有强有力的证据表明多基因对躁郁症的风险有贡献（即，许多影响较小的风险等位基因）。他们指出，双相情感障碍的大多数病例都涉及多个基因或更复杂的遗传机制的相互作用，以及非遗传（环境）风险因素和随机因素的影响。

预期

在34个单相双相情感障碍家庭中，McInnis等人（1993）比较了发病年龄和两代之间的疾病严重程度。他们发现，第二代人发病的时间比第一代人早8.9至13.5年，患病的严重度是第一代人的1.8至3.4倍。他们得出结论，证明了遗传预期，并暗示具有扩大的三核苷酸重复序列的基因可能与该疾病的遗传病因有关。

Gelernter（1995）回顾了BPAD和其他行为障碍的遗传学，并特别讨论了与双相情感障碍的可能预期有关的困难，如McInnis等人所讨论（1993）。McInnis（1996）追溯了预期的历史。他建议说，它的根源在于法国大革命的社会混乱，以及法国“异教徒”（精神病学家的早期术语）（莫雷尔，1857年）的医学观察，以及其所倡导的无神论理论。 19世纪末的意大利精神科医生（Lombroso，1911年）。关于双相情感障碍和精神分裂症中预期的有效性，McInnis（1996）引用Hodge和Wickramaratne（1995）得出结论说：“在精神疾病中，确定性偏见无处不在，没有简单的方法可以规避。”

原产地效应

McMahon等（1995）测试了双亲情感障碍的遗传的原产地效应，这可能反映了印迹或线粒体遗传。他们检查了31个家庭的样本中亲属中BPAD的频率和风险，这些样本是通过用BPAD治疗的先证者确定的，并且仅在1个父母血统中选择了受影响的表型。他们观察到患病母亲的频率高于预期（p小于0.04），产妇亲属患病的风险增加了2.3到2.8倍（P小于0.006），患病的风险增加了1.3到2.5倍受影响母亲的后代（p小于0.017）。在7个大型谱系中，父亲多次未能将受影响的表型传递给女儿或儿子。在一起

许多家庭研究表明，相对于父亲而言，患有双相情感障碍先证者的母亲患病的风险增加。也有过一对母子关系的报道。这些观察结果表明，双相情感障碍可能是由线粒体DNA突变引起的。柯克等（1999）对25名患有精神疾病家族史的双相情感障碍患者的线粒体基因组进行了测序，这表明母系遗传。在使用94例病例和94例对照的关联研究中，该测序未发现多态性与双相情感障碍有任何显着关联。为了确定他们的患者样本是否显示出针对母系的选择证据，Kirk等（1999年）根据多位点线粒体多态性单倍型确定双极组和对照组中所有可能的成对比较之间的遗传距离。这些分析表明，双极型人群中相近的单倍型少于配对对照组，这表明针对这种疾病的母系谱系的选择。这种选择被认为与复发的线粒体突变兼容，后者与适应性略有降低有关。

▼ 测绘
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与第18号染色体（MAFD1）的连接

在系统的基因组研究过程中，Berrettini等人（1994）在显性和隐性模型下，检查了22个躁狂抑郁（双极）家族与11个染色体18着丝粒标记位点的联系。在两种模式下，家谱的总体lod得分分析均不显着，但是在显性或隐性模型下，几个家庭的得分均与连锁度一致。对这些数据进行的同胞对分析后得出与D18S21连锁的证据（p小于0.001）。受影响的家谱成员分析也表明存在关联。结果被解释为暗示了18号染色体着丝粒区域中的易感基因，具有复杂的遗传模式。

根据Berrettini等人的报告（1994年）的第18号染色体上的BPAD易感性基因座，以及McMahon等人（ 1988 年）报道了母本效应（1995），Stine等（1995）进行了一项针对28个核心家庭的连锁研究，这些家庭选择了BPAD表型的明显单线遗传。他们使用了跨越18号染色体的31个多态性标记。这项研究的特点是，相对较小，受影响较重的家庭具有明显的单线遗传，并且由精神科医生对家庭成员进行直接临床评估。在两种受影响的表型定义下，用受影响的同胞对和lod评分方法测试了连锁的证据。受影响的同胞对分析表明先前报道的区域内18p上标记的等位基因共享过多。最大的共享是在D18S37。另外，在18q的3个标记处观察到父本而非母本遗传的等位基因的过量共享。在11个父系谱系中，与18p和18q上的基因座相关联的证据最强，即父亲或父亲同胞之一受到影响的人。结果由Stine等（1995年）为BPAD与18号染色体的连接提供了进一步的支持。

Berrettini等人的报告提示。Pauls等（1994）在第18号染色体着丝粒区域有一个双极易感基因座（1995）研究了旧秩序阿米什人家庭中来自该地区的标志物。尽管在1个先前研究过的阿米什（Amish）谱系中重复了连锁发现，其中包含4个受影响的个体，但在较大的样本中却没有与该区域的连锁。Pauls等（1995年）得出的结论是，如果双相情感障碍的易感基因座位于18号染色体的这一区域，那么在阿米什人中就没有什么意义。

Freimer等人在哥斯达黎加中部山谷（CVCR）的一个遗传隔离种群中（1996）在两个家系中进行了严重双相情感障碍的连锁研究。CVCR的260万居民主要来自于16和17世纪的一小群西班牙和美洲印第安人创始人。到了18世纪初，CVCR的人口数量迅速增长，而没有随后的移民，已经持续了近200年的时间（Escamilla等，1996）。Freimer等（1996）在18q22-q23染色体上发现特定位点的最有力证据，其中16个标记中的7个产生的lod峰值得分超过1.0。26个受影响的个体中有23个个体共享的标记单倍型支持了这种定位。作为该研究的继续，McInnes等（1996）对易患严重双相情感障碍的基因进行了完整的基因组筛选。他们认为仅是患有躁郁症的人，并筛选了与473个微卫星标记连锁的基因组。他们使用了一种模型进行连锁分析，该模型结合了高表型率和保守的外et率估计值。他们根据他们的结果建议18q，18p和11p值得进一步研究。在这些区域中，观察到2个或更多连续标记的lod分数提示。在另外一个10条染色体上也出现了孤立的lod得分超过1个或两个家族的阈值的情况。对来自CVCR的2个扩展BP I谱系的进一步连锁研究涉及18p11.3的候选区域（Escamilla等，1999）。

诺尔斯等（1998）没有找到证据表明双相情感障碍与染色体18着重中心标记在大量多重多重谱系中有显着联系。这是迄今为止报道的最大样本之一：53个单系多重谱系中的1,013个基因型个体。使用了十个高度多态性标记以及一系列参数和非参数分析。不仅没有联系的证据，而且也没有证据表明有显着的母本效应。

McInnes等（2001年）通过创建物理图谱并开发4个新的微卫星和26个单核苷酸多态性（SNP）标记物来进一步研究18p11.3区域，以输入哥斯达黎加的家谱和种群样本。人口样本中精细关联分析的结果，以及其中1个大谱系的单倍型评估，提示了一个候选区域包含6个基因，但也突出了常见疾病连锁不平衡作图的复杂性。

为了阐明双相情感障碍与18q之间的遗传联系，McMahon等人（2001年）分析了临床特征与等位基因共享之间的关系。通过精神科医师采访通过BP I障碍先证者确定的亲属，分配全源诊断，并在18q21-q23上对32个标记进行基因分型。作者发现，在18q21上的父亲等位基因共享与诊断亚型显着相关，并且在两个同胞均患有BP II的配对中最大。在至少有一对同胞对且均患有BP II的同胞对中，18q21-q23期间的父本等位基因共享也显着增加。在这些家庭中，多点受影响的同胞对连锁分析得出的父本lod得分最高，为4.67，而所有家庭均为1.53。因此，受影响的同胞对和BP II对在显示与18q有联系的家庭与未与18q有联系的家庭之间进行了区分。具有BP II同胞对的家庭产生的lod得分增加，连锁分辨率提高。这些发现加强了BPAD与18q之间遗传连锁的证据，并为BP II作为BPAD的遗传有效亚型提供了初步支持。II型双相情感障碍的特征是躁狂症短暂或轻微，以至于不会引起功能上的重大问题。另一方面，BP I是一种诊断，适用于躁狂状态严重问题的人（严重的夸张症状，社交判断力差或由于工作分散而导致的功能障碍等）。II型双相情感障碍的特点是躁狂症很短暂或如此轻微，以至于在功能上不会引起重大问题。另一方面，BP I是一种诊断，适用于躁狂状态严重问题的人（严重的夸张症状，社交判断力差或由于工作分散而导致的功能障碍等）。II型双相情感障碍的特征是躁狂症短暂或轻微，以至于在功能上不会引起重大问题。另一方面，BP I是一种诊断，适用于躁狂状态严重问题的人（严重的夸张症状，社交判断力差或由于工作分散而导致的功能障碍等）。

与染色体2q22-q24的链接

参见MAFD5（611534），以讨论对躁郁症的易感性与2q22-q24染色体的联系。

与3p染色体的连锁

Etain等（2006年）使用非参数连锁分析（NPL）对384个微卫星标记进行了全基因组搜索，确定为欧洲早期双相情感障碍早期合作研究的一部分，对87对同胞配对。对早期发病的患者（发病年龄在21岁或以下）进行了研究，因为发病年龄可能有助于确定均质的双相情感障碍亚型。3p14区域在分析的第一阶段显示出最显着的关联，不良贷款得分为3.51。具有增加的标记物密度的其他连锁分析显示，在3p14染色体上的NPL得分为3.83。

与染色体4的连锁

黑木等（1996）在苏格兰对12个两极家庭进行了一项连锁研究。在一个单一家族中，使用193个标记进行的基因组搜索表明在4p上具有连锁，其中D4S394在优势遗传模型下产生了2点lod得分4.1。通过使用邻近标记的3点分析，他们得出最高Lod得分为4.8（使用D4S394对其他11个双相家庭进行了分型，在所有家庭中都有证据表明其与异质性相关，最高2点lod得分为4.1（θ= 0.0；α= 0.35）。）

Ginns等（1998年）报道了在旧秩序阿米什语中BPAD链接研究的另一种方法。为了确定是否有保护性等位基因可以预防或降低发生BPAD的风险，类似于在其他遗传疾病中观察到的那样，他们在全基因组连锁扫描中使用“心理健康”（无任何精神疾病）作为表型数个大型多代老顺序阿米什人家系中，BPAD的发生率很高。他们找到了有力的证据证明心理健康与4p基因位点（MHW1（603663），D4S2949）有关联。最大非参数链接得分= 4.05，p = 5.22 x 10（-4）。他们还发现了暗示第4q位为MHW2（603664），在D4S397；最大非参数链接得分= 3.29，p = 2.57 x 10（-3）。研究发现与某些等位基因可以预防或改变BPAD以及其他相关情感障碍的临床表现的假设相符。

Ekholm等（2003年）进行了全基因组扫描，对41个芬兰家庭的双相情感障碍易感基因座进行分析，至少有2个患病同胞。他们确定了上16p12的独特基因座（见MAFD4，611247）和4q32观察到3个额外位点具有2点LOD值大于2.0，在标记，12q23和Xq25。在对这些染色体区域进行精细定位并对其他家族成员进行基因分型后，4q32为三点分析提供了重要的连锁证据（D4S3049和D4S1629之间的最大lod = 3.6）。

与染色体5的连锁

Garner等（2001年）使用的算法允许对具有多个近交环的大型复杂谱系进行非参数连锁分析，以重新分析来自哥斯达黎加血统的严重双相情感障碍的基因组筛选数据（Freimer等，1996；McInnes等，1996）。）。结果与先前在18号染色体上的连锁发现相符，并且还提出了5号染色体上的一个新位点，该位点没有使用传统连锁分析法鉴定。

Hong等（2004年）使用来自哥斯达黎加家谱的74个人进行了连锁分析，并发现了5q31-q33染色体上标记D5S1480和D5S2090之间3.2 Mb的证据。作者认为，相异的单倍型数据反映了不完整的外显力，表型或基因座/等位基因异质性。作者指出，Freimer等（1996年）描述了18q22-q23在同一个物种的保守单倍型。Hong等（2004年）发现20个受影响个体中有12个具有两种单倍型，这表明两个基因座在赋予疾病风险方面都非常重要。

Coon等（1993）在躁狂抑郁症的8个中型家庭进行了广泛的联系分析。如果假定为常染色体显性遗传，则273个DNA标记在theta = 0.0时的lod得分小于-2.0，174个基因座在theta = 0.05时的lod得分小于-2.0，并且4个DNA标记的基因座的lod得分大于1。当标记的lod得分大于1时，只有D5S62继续显示使用受影响的家谱成员方法进行关联的证据。D5S62对应到远端5Q，含有多巴胺的神经递质受体的基因的区域（例如，126449），γ-氨基丁酸（例如，137160，137164），谷氨酸（例如，138248），和去甲肾上腺素（例如，109690，104219，104220）。

与染色体6p的连锁

Smeraldi等（1978年）首先发现，受影响的同胞对共享HLA单倍型的频率比偶然预测的频率高，这表明6p21.3号染色体上的HLA与情感障碍之间存在联系。Weitkamp等（1981）同样发现了一个或多个易感基因与HLA相关的证据。两组均未将抑郁症分为双相型和单相型。可能在1个亚型中发现了更强的联系证据，或者可能证明两者均与HLA有关，表明它们是同一疾病的不同形式。Weitkamp的一个研究家族是Pardue（1975）早些时候报道的-实际上，它是Pardue自己的亲戚（Wingerson，1982）。Weitkamp等（1981）研究发现，成对受影响同胞和未受影响同龄成对同胞中的HLA单倍型同一性显着偏离预期（p小于0.005）。可能令人惊讶的是，在有2个以上受影响成员的同胞关系中，未发现HLA单倍型身份的增加。当父母的易感基因负荷不同时（根据自身及其亲属的情感疾病发生率估算），HLA单倍型从患病的“高负荷”父母那里随机遗传给未患病或患病的孩子，但并非如此。从未受影响的“低负荷”父母中随机抽取（p小于0.001），表明存在隐性效应，即纯合子患病的机会更大。

Stancer等（1988）发表的数据显然证实了HLA和躁狂抑郁之间的关系。结合先前的数据，分析的家庭总数为117。与先前的研究一样，如果“高负荷”同胞（即具有3个或更多受影响同胞的同胞），则HLA单倍型共享比随机预期增加的幅度更大。，已从分析中省略。Weitkamp（1981年，1983年）建议，随着含有易感基因的父母HLA单倍型的数量从1增加到4，受影响的同胞对之间的HLA单倍型共享的程度应降低。因此，他认为，当父母有同伴时，同胞之间的HLA单倍型共享实际上可能更少与其中任一亲本可能贡献的遗传易感性仅限于该亲本的2种HLA单倍型中的基因的家庭相比，其最大遗传易感性（“高负荷”）。如果一个人中情感障碍易感基因的数量或种类增加导致患病的可能性更高，Weitkamp和Stancer（1989）认为，单相情感障碍的HLA效应可能比双相情感障碍更大，在受影响成员很少的家庭中，“高负荷”家庭的HLA效应更为明显。

Schulze等（2004年）扩展了迪克等人的研究（2003）测试与不同分析方法，基因分型错误和性别图谱的联系的稳健性；对于原产地的影响；以及与6p号染色体上精神分裂症连锁区域内的标志物相互作用（请参见SCZD3；600511））。通过患双相性I或分裂情感-双相性精神障碍的同胞对确定的245个家庭的成员用跨越6号染色体的18个标记进行基因分型，并进行非参数连锁分析。与6q的链接对于分析方法，针对特定性别的地图差异和基因分型错误具有鲁棒性。该场所使患病风险增加了1.4倍。与父本染色体相比，受影响的同胞共享母本的频率更高（p = 0.006），这可能反映了母本的母本效应。在6q和6p22.2上的家庭特异性连锁评分之间存在正相关（p小于0.0001）。对每个基因座的连锁分析以彼此连锁的证据为条件，这增加了两个基因座连锁的证据（p小于0.0005）。Lod得分在6q上从2.26上升到5.42，在6p22.2上从0.35上升到2.26。

与染色体6q22的链接

与染色体8的连锁

Ophoff等（2002年）在哥斯达黎加中部山谷的患者中进行了严重双相情感障碍的全基因组关联研究。他们观察到LD在几个染色体上患有严重的双相情感障碍。最引人注目的结果是近端8p，该区域先前显示出与精神分裂症有关。Ophoff等（2002）建议该区域可能对严重的精神疾病而不是特定的表型很重要。

Cichon等（2001年）对来自德国，以色列和意大利的75个BPAD家族样本中的382个标记进行了完整的基因组筛选。进行了参数和非参数链接分析。在8q24上获得最高的2点lod得分（D8S514； lod得分= 3.62），作者证实了在10q25-q26的推定位点（D10S217; lod得分= 2.86）。通过分析常染色体基因型数据，在染色体区域2p24-p21和2q31-q32中鉴定出假定的父本烙印基因座。母体印记的易感基因可能位于14q32和16q21-q23上。

Park等（2004年）对40个具有高密度双相情感障碍的扩展谱系进行了基因分型，并发现证据表明精神病双相情感障碍（全基因组p小于0.05）与9q31染色体（lod = 3.55）和8p21染色体（lod = 3.46）有显着联系。其他9个站点获得了支持连锁的lod得分。最高lod得分发生在精神病患者最集中的家庭亚组中。这项研究中确定的七个基因座以前曾与精神分裂症有关，表明精神病是双相情感障碍潜在的有用表型，可用于基因研究。

与染色体9的连锁

Sherrington等（1994）使用来自9q34的ABO-AK1-ORM区域的高度多态性微卫星标记，对5个具有双相和单相情感障碍的多代家族进行了连锁分析。多巴胺β-羟化酶基因座（223360）也位于9q34，并且被认为是候选基因。他们的分析为该地区的主要易感等位基因提供了有力的证据，这与希尔等人的发现相矛盾（1988），Tanna等（1989）和Wilson等（1989，1991）。

Venken等（2005年）进行了全基因组扫描，以鉴定瑞典北部Vasterbotten的9个家庭中情感谱系障碍（双相情感障碍和复发性单极抑郁症）的易感基因座。9q染色体上的一个区域显示出最高的2点和多点lod得分。来自与9q相关的3个家庭的21位患者中有18位继承了祖先的单倍型，这将候选区域在9q31-q33减少到1.6 Mb。进一步的分析确定了来自Vasterbotten分离株的182例双相情感障碍无关联患者中4.2％的共有单倍型，但182例对照个体中没有。Venken等（2005年）得出结论，情感障碍的易感性基因座位于9q31-q33染色体上。

与染色体10q21的联系

费雷拉等（2008年）测试了来自3个孤立样本的4,387例躁郁症和6,209例对照中的180万个变异体，并在10q21号染色体上的锚蛋白G基因（ANK3; 600465）中确定了与SNP rs10994336密切相关的区域，p值为9.1 x 10（-9）。参见MAFD8（612357）。

与染色体11的联系

Egeland等人认为，宾夕法尼亚州兰开斯特县旧秩序阿米什人的一种躁狂抑郁症（1987）与INS（176730）和HRAS1（190020）紧密相关。在使用与这些基因相关的RFLP的11p末端进行连锁研究中，最大thed得分在theta = 0.0时为4.5。有趣的是Joffe等人的描述（1986）在非阿米什（Amish）血统书中将地中海贫血和情感障碍共隔离。Egeland等（1987）提出，对应到11p 的酪氨酸羟化酶（TH; 191290）基因应被视为候选基因，因为该酶催化多巴胺合成途径中的重要步骤。吉尔等（1988）排除了躁狂抑郁症和11p标记HRAS1和INS之间的紧密联系。另外两个小组未能发现11p标记与躁狂抑郁症之间的联系（Neiswanger等，1990）。Pauls等人从原始的阿米什（Amish）血统书系的研究的另一延伸（1991）同样排除了与11p标记的连锁。Pakstis等（1991）在Old Order Amish中筛选了185个标记基因座后没有发现连锁的证据。他们估计大约23％的常染色体基因组被排除在外。Law等（1992）确定了该谱系中81位患者的INS和HRAS1基因型，并排除了11号染色体区域作为该基因的位点，它们象征了BAD（用于双相情感障碍）。

在5个冰岛血统书中，Holmes等人（1991）找不到在11q 上躁狂抑郁症与多巴胺D2受体（DRD2; 126450）或其附近的其他标志物连锁的证据。

与12p13染色体的连锁

费雷拉等（2008）在4387案件躁郁症和来自3周孤立的样品6209点的控制和与SNP鉴定协会测试180万种变体rs1006737在CACNA1C基因（114205）上12p13染色体，具有7.0×10（-8）的p值。参见MAFD9（612372）。

与12q染色体的连锁

通过对两个丹麦双相情感障碍家庭的连锁分析，Ewald等人（1998）发现微卫星标记D12S1639给出了3.37的显着lod得分。之前，Craddock等人（1994）提出情感障碍和Darier病（124200）之间的联系，这对应到12q23-q24.1。来自加拿大家庭的孤立研究的连锁结果（Morissette等，1999）支持了12q23-q24易感性基因座的存在。为了利用孤立的种群进行遗传作图和疾病基因鉴定，Degn等人（2001年）研究人员使用17q微卫星标记覆盖了12q24地区的24 cM，在法罗群岛的双相情感障碍的远距离相关患者之间共享了一个可能的染色体片段。最受关注的区域包含由Ewald等人研究的2个丹麦家族先前报道的单倍型所建议的主要区域（1998）。

埃瓦尔德等（2002年）报道了在2个丹麦高加索家庭中几代人患双相情感障碍的风险基因的全基因组扫描。埃瓦尔德等（2002年）在两个阶段中使用了613个微卫星标记。在两个测试家族中，在12q24.3（D12S1639）处获得的关联性为2点参数lod得分3.42（经验P值0.00004，基因组范围P值0.0417）。D12S1639的多点参数lod得分为3.63（全基因组P值0.0265）。在1p22-p21（D1S216），发现了仅受影响的参数化2点lod得分2.75（经验P值0.0002，全基因组P值0.1622）。在D1S216发现三点lod得分为2.98（全基因组p值= 0.1022），多点非参数分析在D1S216产生的最大非参数连锁（NPL）-所有得分为17.60（p值= 0.00079）。

Cichon等在来自德国和俄罗斯的2名双相情感障碍患者中，共883名患者和1,300名对照（2008年）观察到疾病与染色体12q21上TPH2基因单倍型1的3个SNP的次要等位基因之间存在关联（rs11178997，rs11178998和rs7954758；比值比为1.6，p值为0.00073）。单倍型1覆盖5-prime调节区的一部分以及TPH2基因的外显子1和2。Cichon等（2008年）还观察到双相情感障碍和TPH2基因中的非同义SNP之间存在关联（P206S；607478.0003）。

与染色体16的联系

参见MAFD4（611247），以讨论对躁郁症的易感性与16p12染色体的联系。

与染色体的连接17

迪克等（2003年）对250个新家庭中分离出的双相情感障碍和相关情感疾病的250个新样本中的1,152个人进行了全基因组连锁分析，这些数据是在美国的10个地点通过BP I情感障碍的先证者和BP I或分裂情感亲子同胞确定的疾病，双相型。在连锁标记D17S928的染色体17q（峰值最大lod得分= 2.4）上以及在标记D6S1021的6q（峰值最大lod得分= 2.2）上发现了连锁的暗示性证据。在其他3个区域（2p，3q和8q染色体）上观察到了连锁的暗示性证据。这项研究以双相情感障碍的连锁样本为基础，该样本比以前分析的任何样本都要大，该研究表明一些基因导致了双相情感障碍。

与20号染色体的连锁

在9个澳大利亚血统书中，Le等人（1994）排除了双相情感障碍与编码G蛋白刺激形式的α亚基的基因（139320）的紧密联系，该基因先前定位于染色体20q13.2。

Radhakrishna等（2001年）研究了一个大型土耳其谱系，其明显是常染色体显性遗传的BPAD，其中包含13个受影响的个体。发病年龄为15至40，平均年龄为25岁。该表型包括反复发作的躁狂和重度抑郁发作，包括自杀未遂。锂治疗通常可以完全缓解。在整个基因组中对230个高度信息化的多态性标记进行基因分型，并随后使用显性遗传方式进行连锁分析，显示了20p11.2-q11.2染色体上BPAD易感基因座的有力证据。使用标记D20S604，D20S470，D20S836和D20S838（100％渗透率）获得的最高2点lod得分为4.34（θ= 0.0）。使用信息丰富的重组子的单倍型分析使得该家族中的BPAD基因座可以在大约42 cM的区域内标记D20S186和D20S109之间进行定位。作者指出，在先前对常见“多基因”小谱系的研究中尚未鉴定出20号染色体BPAD易感性基因座，这可以解释为这些谱系中不存在20号染色体BPAD易感性基因的常见有害突变和/或土耳其血统中存在严重突变，这本身就使人们对BPAD易感。

与染色体21q22的联系

在对47个双相情感障碍家族的初步基因组筛选中，Straub等人（1994年）检测到一个在21q22.3与PFKL（171860）位点相关联的lod得分为3.41 。在该家族的21q22.3中，还使用14个其他标记获得了较高的lod分数。在使用“仅受影响”方法进行的连锁分析中，Aita等人（１９９９）发现与２１q２２区域有联系，证实了同一研究小组早些时候的研究结果（Ｓｔｒａｕｂ等，１９９４）。

跟进Straub等人的工作。Smyth等人（1994）提出了21号染色体长臂上双相情感障碍的易感性基因座（1997年）使用标记PFKL，D21S171和D21S49研究了从冰岛和英国收集的23个受到多重影响的家系。在3个冰岛家庭中获得了积极的lod得分。受影响的同胞对分析表明等位基因共享增加。先前已经为11p15的酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290）多态性输入了同一套系谱，并显示出一些相关的证据。当将来自TH和21q标记的信息合并到一个2位混合分析中时，使用双极情感模型获得的总混合lod为3.87。因此，史密斯等（1997年）与以下假设相符：TH处或TH附近的位点会影响某些谱系的敏感性，而D21S171附近的位点在其他谱系中是活跃的。

发病年龄（AAO）是BP遗传异质性的潜在临床标志物（Bellivier et al。，2001）。合并症的发生率和严重程度的临床指标（例如自杀未遂）在不同的AAO亚组之间有所不同，并且AAO亚组聚集在家庭中，因此受影响的亲属通常具有相似的AAO。因此，林等（2005）试图在2种不同的方法对874个个体的150个多重谱系进行全基因组扫描时，将AAO作为协变量纳入BP的连锁分析中。LODPAL分析确定了2个基因座：一个位于21q22.13（MAFD3; 609633），另一种分别在18p11.2（MAFD1）上发病较早（AAO = 21岁或更小），而发病较晚（AAO =大于21岁）。即使在进行多次测试校正后，在21q22.13上的发现在全染色体水平上也很重要。此外，在65个家谱的孤立样本中观察到了类似的发现（lod = 2.88）。在18p11.2上的发现仅名义上有意义，在孤立样本中未观察到。然而，18p11.2出现在有序子集分析（OSA）中最强的区域之一，lod为2.92，这是在多次测试校正后满足全染色体显着性水平的唯一发现。这些结果表明，21q22.13和18p11.2可能带有基因，这些基因分别增加了早发和晚发BP的风险。Lin等（2005年）建议以前不一致的联系发现可能是由于所检查样品的AAO特性不同。

与染色体22q12的关联

有关双相情感障碍易感性与22q12号染色体的联系的信息，请参阅MAFD7（612371）和Kelsoe等，2001。

其他全基因组连锁研究

在“重新审视阿米什人的旧秩序”研究中，Ginns等人（1996）在兰开斯特县小组进行了全基因组连锁分析。除了所谓的血统书110，Egeland等人还用它来报告原始的遗传连锁数据（1987），研究了与谱系110密切相关的2个谱系和另外2个谱系210和310。这5个家谱的起源可追溯到1750年左右移民到美国的一对创始人夫妇。诊断分为BP I（躁狂症双相情感障碍）和BP II（躁狂症双相情感障碍）。Ginns等（1996）发现证据表明，第6、13和15号染色体上的区域具有双相情感障碍的易感基因座，这向他们表明，旧秩序阿米什人中的双相情感障碍是作为复杂性状遗传的。

LaBuda等（1996）报道了全基因组筛查在易位性阿米什人中易患情感障碍的基因座的进展。根据先前报道的Gerhard等人发表的lod评分结果（1994），他们增加了在整个基因组中分布的另外367个标记的lod得分结果，以及对那些标记充分饱和的染色体的等位基因和单倍型共享分析。没有产生具有统计学意义的lod得分。在74个位点发现了一定程度的等位基因共享，所有分析的标记物中有3.8％通过了更严格的显着性标准，表明存在连锁关系。尽管突出了基因组领域以供进一步探索，但LaBuda等人的研究仍在进行中（1996）在该人群中没有发现明显涉及情感障碍病因的区域。

Risch和Botstein（1996）回顾了19项关于躁狂抑郁症的联系研究。这项研究旨在鉴定10个不同常染色体的基因座，包括18号染色体的短臂和长臂。已经提出了在远端Xq的3个不同区域建立链接。

Segurado等（2003年）将基于等级的基因组扫描荟萃分析（GSMA）方法（Levinson等人，2003年）应用于18种双相情感障碍基因组扫描数据集，以期在组合数据中找出对连锁有重要支持的区域。通过几个基于模拟的标准，没有区域达到全基因组统计显着性。在9p22.3-p21.1、10q11.21-q22.1和14q24.1-q32.12染色体上观察到了最显着的p值（小于0.01）。在其他几个染色体区域中观察到名义上显着的p值。

在对阿什肯纳齐犹太人家庭的研究中，法林等人（2004年）在染色体1、3、11和18上发现了4个提示与双相情感障碍连锁的区域。

Pato等（2004年）对来自葡萄牙患有双相情感障碍的遗传分离株的16个扩展家族进行了全基因组扫描，确定了染色体2、11和19上的3个区域具有暗示性全基因组连锁，以及其他几个区域，包括6q染色体，达到了显着的显着水平。这项研究重复了在6q号染色体上D6S1021标记附近lod分数升高的发现（D6S1021的峰值NPL = 2.02； p = 0.025）。更高的密度图谱为该基因座（NPL = 2.59； p = 0.0068）和另一个标记D6S1639（NPL = 3.06; p = 0.0019）提供了额外的支持。在11号染色体上，发现与D11S1883连锁（NPL = 3.15； p = 0.0014）。

Middleton等（2004年）对25个扩展的多重葡萄牙家族进行了连锁分析，包括Pato等人先前报道的12个家族（2004年），使用高密度SNP基因分型分析和0.21 Mb的标记间间距分离双相情感障碍。分析揭示了全基因组意义，在6q22（125.8 Mb）时的最大NPL为4.20，最大lod得分为3.56。其他几个区域也有暗示的连锁关系：2号染色体上的2个区域（57 Mb，NPL = 2.98; 145 Mb，NPL = 3.09），4号染色体（91 Mb，NPL = 2.97），11号染色体（45-68 Mb，NPL = 2.51）），16号染色体（20 Mb，NPL = 2.89）和20号染色体（60 Mb，NPL = 2.99）。

McQueen等（2005年）假设结合双相情感障碍连锁的原始基因型数据将提供增强的能力和对异质性来源的控制的好处，这些异质性来源的实施难度和潜在陷阱超过了。因此，他们使用来自11个双相情感障碍全基因组连锁扫描的原始基因型数据进行了组合分析，包括来自1,067个家庭的5,179个个体。通过使用统一的分析方法和通用的标准化标记图，可以最大程度地减少研究之间的异质性。他们证明，结合原始的基因组扫描数据是阐明复杂疾病潜在连锁区域的有力方法。他们的结果建立了全基因组与6q和8q染色体上BP的显着连锁关系，McQueen等（2005年）观察到最显着的结果在6q号染色体上的“窄” BP（仅I型BP型）。当分析扩展到包括BP II时，尽管受影响的相对对（ARPs）数量增加了，但6q上的连锁信号却减弱了。相反，从分析中删除具有BP II的个体会减少8q连锁的证据。

Maziade等（2005年）进行了密集的基因组扫描，以确定精神分裂症和双相情感障碍共有的易感基因座。他们对来自精神分裂症，双相情感障碍或两者均受累的魁北克东部21个多代家庭的480名成员使用了相同的确定，统计和分子方法。观察到五个全基因组显着连锁，其最高得分超过4.0：双相情感障碍3个（15q11.1、16p12.3、18q12-q21）和2个共享的“共同基因座”表型（15q26、18q12-q21）。9个最高lod得分超过了建议阈值2.6：双相情感障碍（3q21、10p13、12q23），精神分裂症（6p22、13q13、18q21）为3，综合基因座表型（2q12.3、13q14、16p13）为3。。Maziade等（2005年）请注意，除15q26处的信号外，所有连锁信号均与先前报道的磁化率区域重叠。

程等（2006年）在国家心理健康遗传学研究所的一个大型双极谱系样本（来自154个多重家庭的1,060名个体）中进行了9-cM全基因组扫描。使用标准诊断模型和被认为可识别表型亚型的共患病条件进行参数和非参数分析。使用标准诊断模型，在染色体10q25、10p12、16q24、16p13和16p12上观察到全基因组显着连锁，使用表型亚型在6q25（自杀行为），7q21（惊恐障碍）和16p12（精神病）上观察到全基因组显着连锁。其他几个地区也暗示了这种联系，包括1p13（精神病），1p21（精神病），1q44、2q24（自杀行为），2p25（精神病），4p16（精神病，自杀行为），5p15、6p25（精神病），8p22（精神病），8q24、10q21、10q25（自杀行为），10p11（精神病），

Kimmel等（2005年）报道了一个大家庭，双相情感障碍似乎与常染色体显性遗传性髓样囊性肾脏疾病共分离。在患有肾脏疾病的7名成员中，有5名患有I型双相情感障碍，其中1名患有单相抑郁症，而1名具有高胸腺表型。作者指出，髓样囊性肾脏疾病的2个已知基因座位于1号染色体（MCKD1; 174000）和16 号染色体（MCDK2; 603860）之前与双相情感障碍和精神分裂症有关。

排除研究

尽管促肾上腺皮质激素释放激素（CRH；122560）及其在下丘脑-垂体-肾上腺轴中的功能与抑郁有关（Stratakis and Chrousos，1995），Stratakis等（1997）可能证明CRH基因和双相情感障碍之间没有联系。

▼ 临床管理
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锂反应的遗传变异

锂一直是维持双相情感障碍以预防躁狂症和抑郁症复发的一线治疗选择，但许多患者对锂治疗无反应。为了发现影响锂处理反应的遗传变异，Chen等（2014）在台湾双极联合会接受锂治疗的双相I障碍患者中进行了一项全基因组关联研究和2套复制。位于GADL1内含子中的两个SNP高连锁不平衡（615601）在全基因组关联研究中（p = 5.50 x 10（-37）和p = 2.52 x 10（-37））和100名患者的复制样本中显示出最强的关联（p = 9.19 x 10（-15））（对于每个SNP）。这2个SNP对预测锂反应的敏感性为93％，并在随访队列中区分反应良好和反应不良的患者。GADL1的重新测序揭示了GADL1内含子8，IVS8 + 48delG中的一个新变异，与rs17026688完全连锁不平衡，预计会影响剪接。这些变体在欧洲和非洲血统的人中很少见。

在评论陈等人的报告（2014），Birnbaum等（2014）指出，他们发现大脑中GADL1的表达水平非常低，并暗示肾脏中的表达水平较高。因此，他们得出结论，GADL1的作用更可能与牛磺酸的生物合成和肾脏功能有关，而不是与脑功能有关。Birnbaum等（2014年）鼓励对双相型患者的肾功能和锂水平进行回顾性研究。Lee and Cheng（2014）对Birnbaum等人的回应（2014）牛磺酸可能穿越血脑屏障直接与谷氨酸NMDA受体相互作用，这表明GADL1在肾脏功能中的作用可能与躁郁症有关。

评论陈等人的报告（2014），Vlachadis等（2014）推测，鉴于T等位基因的存在与对锂疗法的反应之间的关联程度，“反应”等位基因的携带者和非携带者之间的最低有效血清锂水平可能存在显着差异。Lee and Cheng（2014）回答说，他们无法在回顾性研究中研究此问题。Lee and Cheng（2014）也感谢Vlachadis等人（2014年）在他们的文章表2中识别错误。在合并的队列中，T等位基因的存在与对锂疗法的反应之间的相关性的比值比应为88.5（95％置信区间41.4-198.0）。

池田等。Chen等人（2014年）评估了154名日本双相情感障碍患者，即使在严格的表型分析中也未发现任何标准相关性（2014）为rs17026688等位基因。的（2014）上锂遗传学财团进行了重复研究中的样品218，它们从患者采集。因为等位基因由Chen等报道（2014）在亚洲人中很普遍，但在白人中却很少，锂遗传学联盟（2014）仅研究了他们获得的亚洲样本。在从汉族或日本血统的患者获得的样品中，作者发现这些变体与在Alda量表上任何阈值下对锂疗法的反应之间均无关联。Lee and Cheng（2014）回复了池田等人（2014）和锂遗传学联盟（2014）认为这些方法没有精确复制，并为孤立复制研究提供了帮助。

Anghelescu和Dettling（2014）质疑Chen等人的发现（2014）在快速骑自行车的患者中对锂疗法的反应更好。Lee and Cheng（2014）回答说，快速循环与锂效应之间的关系存在争议。Anghelescu and Dettling（2014）还建议，基于缺乏效力会导致治疗提前终止的假设，将基因分析扩展至包括终止治疗的患者。李和郑（2014）指出锂的坚持治疗涉及疾病行为和认知功能，与精神病医生的融洽，治疗的严重不良反应以及家族和经济支持等因素，因此无法评估锂对终止早产患者的影响。

▼ 分子遗传学
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与SLC6A3基因在5p15染色体上的关联

Greenwood等（2001年）报道了50个亲本先证者三重奏样本中DAT1基因（SLC6A3 ; 126455）与双相情感障碍之间存在关联的证据。使用传输不平衡测试（TDT），他们显示了DAT1基因的3个主要区域（外显子9至外显子15）中由5个SNP组成的单倍型与双相情感障碍之间的关联（等位基因方式TDT经验P = 0.001；基因型TDT经验值P = 0.0004）。Greenwood等（2006年）在先前研究的50个亲子先证三重奏和一组孤立的70个亲子先证三重奏中，共分析了22个SNP。使用TDT分析，在2个孤立样本中的1个中，发现一个内含子8 SNP和一个内含子13 SNP与双相情感障碍有中等程度的关联。在5个相邻SNP的滑动窗口中所有22个SNP的单倍型分析显示，两个样品均与内含子7和8内含子附近区域相关（同一窗口的经验P值分别为0.002和0.001）。

与HTR4基因在5q32染色体上的关联

大月等（2002）对HTR4基因进行了突变和关联分析（602164）在5q32上编码了5羟色胺5-HT4受体，在96名日本患者中，有48名患有情绪障碍，有48名患有精神分裂症。确定了八个多态性和四个罕见的变异。在外显子d处或附近，有四个多态性与双相情感障碍显着相关，比值比为1.5：2。其中包括g.83097C / T（HTR4-SVR（剪接变体区域）SNP1），g.83159G / A（HTR4-SVRSNP2），g.83164（T）9-10（HTR4-SVRSNP3）和g.83198A / G（HTR4-SVRSNP4）。这些多态性处于连锁不平衡中，并且仅观察到3种常见单倍型。一种单倍型（SVRSNP1，SVRSNP4 CA）与双相情感障碍显着相关（p = 0.002）。在NIMH遗传学倡议双极谱系中，通过遗传不平衡测试证实了双相情感障碍的基因型和单倍型关联，其遗传与未遗传等位基因的比率为1.5至2.0（p = 0.01）。在病例对照分析中，表明与双相情感障碍相关的相同单倍型被认为与精神分裂症有关（p = 0.003），但在对日本精神分裂症家庭进行测试时并未得到证实。与情绪障碍相关的多态性位于编码5-HT4受体C端发散尾部的区域内。003），但在对日本精神分裂症家族进行测试时并未得到确认。与情绪障碍相关的多态性位于编码5-HT4受体C端发散尾部的区域内。003），但在对日本精神分裂症家族进行测试时并未得到确认。与情绪障碍相关的多态性位于编码5-HT4受体C末端发散尾部的区域内。

与ABCA13基因在染色体7p12.3上的关联

奈特等（2009年）报道的证据表明，ABCA13（607807）是精神分裂症和双相情感障碍的易感因素。在最初发现精神分裂症患者的染色体异常破坏了它之后，奈特等人（2009年）在100例精神分裂症和100例对照中对ABCA13外显子重新测序。鉴定出多种稀有编码变体，包括1个无意义和9个错义突变以及6个病例的复合杂合性/纯合性。在超过1600例精神分裂症，双相情感障碍和抑郁症病例中以及超过950例对照队列中对变体进行了基因型分型，并且所有罕见变体的合并频率均高于精神分裂症（几率= 1.93，P = 0.0057）和双相情感障碍的对照（赔率= 2.71，P = 0.00007）。这些突变的人群归因于精神分裂症的风险为2.2％，双相情感障碍为4.0％。在对21个突变携带者家族的研究中，奈特等人（2009年）对受影响和未受影响的亲戚进行基因分型，发现具有精神分裂症，双相情感障碍和重度抑郁症等表型的罕见变体具有显着关联（lod = 4.3）。奈特等（2009）的结论是，他们的数据确定了候选基因（ABCA13），突显了精神分裂症，双相情感障碍和抑郁症之间的遗传重叠，并暗示罕见的编码变异可能显着增加了这些疾病的风险。

与DRD4基因在染色体11p15上的关联

洛佩兹·莱昂（Lopez Leon）等（2005）进行了荟萃分析，通过研究917例单相或双相情感障碍患者和1,164名来自12个对照组的受试者，重新评估了多巴胺D4受体基因（DRD4; 126452）在11p15染色体上的48 bp重复多态性的作用。使用Cockrane Review Manager查看样本。发现所有情绪障碍组与DRD4 2重复48 bp（2R）多态性之间存在关联。在校正了多项测试后，这种重复与双相情感障碍之间的关联性下降至微不足道；然而，仍存在2R等位基因和单相抑郁症（p小于0.001）与合并组（p小于0.001）之间存在关联的证据。

与染色体11p13上的BDNF基因的关联

盖勒等（2004年）指出，Sklar等（2002）和Neves-Pereira等（2002），使用基于家庭的方法，发现BDNF val66等位基因（113505.0002）优先地被传送对主要以双相情感障碍的白种人成人先证者。盖勒等（2004年）报道val66等位基因在双相情感障碍儿童中也优先遗传。Lohoff等（2005年）研究了621例欧洲双相I型障碍，情感障碍家族史和998例欧洲对照患者的BDNF val66等位基因。与对照组相比，双相I患者的val66等位基因频率显着增加（P = 0.028； OR为1.22）。

Rybakowski等（2006年）在BDNF V66M多态性的背景下，利用威斯康星卡片分类测试研究了111名躁郁症患者，129名精神分裂症患者和92名健康对照。他们发现，与具有val / met或met / met基因型的双相情感障碍患者相比，具有val / val基因型的双相情感障碍患者的永久错误显着减少，具有正确完成的类别和概念水平的反应。在精神分裂症患者和对照组中未观察到差异。

与染色体12q上的CUX2基因相关

Glaser等（2005年）执行了17个微卫星标记的连锁不平衡作图，该标记跨1.6-Mb区段形成了染色体12q23-q24区域的中心部分，涉及双相情感障碍的若干连锁研究。在347例病例和374例对照的英国高加索病例对照样本中，在12q24处发现了微卫星标记M19的显着信号（p = 0.0016）。通过对94个个体的22个SNPs进行基因分型和插入/缺失多态性，确定了该标记周围的基因（包括调控元件）的突变，并确定了该区域的连锁不平衡结构。对11个单倍型和SNPs进行了基因分型，在FLJ32356（rs3840795和rs933399）中进行了 3个插入/缺失和SNP基因分型。）和CUX2中的SNP（rs3847953），在Bonferroni校正后显示与双相情感障碍显着或几乎显着相关（p值在0.002-0.005之间）。

与17q11染色体上的SLC6A4基因关联

Lasky-Su等（2005年）进行了病例对照研究的荟萃分析，研究涉及SLC6A4基因的2个多态性（内含子2中的17 bp VNTR和启动子区域中的44 bp插入/缺失；见182138.0001）之间的关联（双相情感障碍和单相抑郁）导致4项荟萃分析。对于每种多态性，作者评估了等位基因关联，研究之间的异质性，个别研究的影响以及发表偏见的可能性的证据。44 bp插入/缺失多态性的短等位基因显示与双相情感障碍显着相关（OR = 1.13，p = 0.001），而与单相情感障碍无关。VNTR与这两种疾病均无关联。

Cho等（2005年）进行了2项涉及SLC4A4基因作为双相情感障碍候选药物的已发表研究的荟萃分析。这些研究是基于人群和家庭的研究，研究与启动子多态性（5-HTTLPR）和内含子2 VNTR的关联。5-HTTLPR荟萃分析包括17项基于人口的研究，包括1,712例病例和2,583名对照，以及6项基于家庭的研究，包括587个三重奏。内含子2 VNTR荟萃分析包括16项基于人群的研究，包括1,764例病例和2,703名对照，以及基于家庭的研究，包括382个三重奏。荟萃回归显示，研究类型和种族样本均未显着促进荟萃分析的异质性。总体，

与BCR基因在22q11染色体上的关联

桥本等（2005年）研究了171例躁郁症，329例重度抑郁症和351例对照（均为日本人），通过11个单核苷酸多态性进行基因关联，包括断点区域的错义多态性（N796S; rs140504）。簇区域基因（BCR; 151410）在22q11号染色体上。观察到3种单核苷酸多态性与双相情感障碍的显着等位基因关联，并且观察到包括N796S在内的10种多态性与双相II情感障碍的关联（双相情感障碍，p = 0.0054；双相情感障碍II，p = 0.0014）。6种多态性与严重抑郁有显着相关性。双相II型患者中S796等位基因携带者过多（p = 0.0046; OR = 3.1，95％CI，1.53-8.76）。

与COMT基因在22q11染色体上的关联

合并症恐慌症可能定义为躁郁症的一种亚型，并可能影响躁郁症与参与单胺神经传递的候选基因之间的关联强度。Rotondo等（2002）研究了儿茶酚-O-甲基转移酶的V158M多态性（COMT; 116790.0001），5-羟色胺转运蛋白SLC6A4的5-HTTLPR多态性（182138.0001）和色氨酸的剪接位点多态性（IVS7 + 218C-A）。羟化酶（TPH; 191060）在患有或没有终生恐慌症的双相情感障碍患者的病例对照研究中。他们比较了从符合DSM-III-R双相情感障碍标准的意大利血统的111名无血缘关系的受试者的血液白细胞中提取的DNA的结果，其中包括与127名健康受试者的49名有共生性恐慌症的患者和62名无合并症。相对于比较对象，患有双相情感障碍而没有惊恐障碍的受试者，但没有患有并存双相情感障碍和惊恐障碍的受试者，则显示出COMT met158和短5-HTTLPR等位基因的频率明显更高。在双相情感障碍组和TPH多态性之间未发现统计学意义。Rotondo等（2002年）结论是没有惊慌症的双相情感障碍可能代表更均匀的疾病形式，并且COMT和SLC6A4基因的变异可能影响双相情感障碍的临床特征。

与22q12染色体上的XBP1基因关联

有关双相情感障碍易感性与XBP1基因多态性之间关系的讨论，请参见194355。

与21q22染色体上的TRPM2基因关联

McQuillin等（2006）用600个双相受试者和450个祖先匹配的超正常对照中的30个遗传标记对21q22.3染色体进行精细定位。观察到与D21S171（p = 0.016），rs1556314（p = 0.008）和rs1785467（p = 0.025）的等位基因关联。与3个位点单倍型跨易感性区域的关联性测试与排列测试显着相关（p = 0.011），而2-SNP单倍型也与双相情感障碍显着相关（p = 0.01）。2.脑表达的基因存在于相关区域，TRPM2（603749）和C21ORF29（612920），是从谁继承了该标记的等位基因科目测序。该rs1556314TRPM2外显子11中的多态性导致asp543到glu（D543E）的变化，显示出与双相情感障碍的最强关联（p = 0.008）。McQuillin等（2006）指出，已知外显子11的缺失引起细胞钙稳态响应氧化应激的失调。

与重复扩展关联

Del-Favero等（2002）研究了在SEF2-1B基因（的第三内含子CTG重复602272位于）在18q21.1并在ERDA1基因座中的CAG重复（603279）位于欧洲大型双相情感障碍病例对照样本的17q21.3。该样本由403名患者和486名对照组成，这些患者的年龄，性别和种族相匹配。这些患者是从比利时，克罗地亚，丹麦，苏格兰和瑞典的5个参与中心连续招募的。组合样品的二分法分析未显示在两个基因座中任一基因座的病例和对照之间扩增频率的显着差异。对一级亲属情感障碍家族史和疾病严重程度进行分层后的二级分析显示，在纯合SEF2-1B等位基因纯合的家族性病例中，边缘性差异显着（p = 0.03），患双相情感障碍的相对风险为2.43。

Tsutsumi等（2004年）使用重复扩增检测法检查了100位精神分裂症无关亲戚和68位双相情感障碍无关亲戚的基因组DNA是否存在CAG / CTG重复扩增。他们发现，精神分裂症的先证者中有28％，躁郁症的先证者中有38％的人CAG / CTG重复范围更大。每个扩展都可以用一般人群中已知的3个非致病性重复扩展中的1个来解释。因此，在本研究中，新型的CAG / CTG重复扩增不是双相情感障碍或精神分裂症的常见遗传危险因素。

与线粒体MTND1基因的关联

Munakata等（2004）报道了双相情感障碍与线粒体MTND1基因的多态性之间的关联（516000）。

基因相互作用与基因座异质性

Jamra等（2007年）提出了使用大型连锁数据集（52个欧洲血统的家庭； 448名参与者和259名受影响的个体）在双相情感障碍中进行的首次全基因组相互作用和基因座异质性连锁扫描。结果提供了最强有力的证据，表明在两个方向上均对称观察到了2q22-q24和6q23-q24染色体上BPAD基因之间的相互作用。非参数lod（NPL）得分在2q上为7.55，在6q上为7.63；在全基因组置换程序后，P分别小于0.0001和P = 0.0001。在2q22-q24和15q26之间观察到第二好的BPAD交互作用证据。在这里，Jamra等（2007年）还观察到对称相互作用。异质性分析显示了在2q，6p，11p，13q和22q处的基因座异质性，这由每个区域内的相邻标记和先前报道的BPAD连锁发现所支持。

重大精神病的表观遗传学理论

作为对表观遗传失调与精神分裂症（181500）和双相情感障碍的各种非孟德尔特征一致的假说的检验，Mill等人（2008年）使用CpG岛微阵列鉴定与精神分裂症和双相情感障碍有关的额叶皮层和种系中的DNA甲基化变化。他们在额叶皮层中发现了许多位点与精神病相关的DNA甲基化差异的证据，其中包括一些涉及谷氨酸能和GABA能神经传递，大脑发育以及其他与疾病病因学功能相关的过程。这些基因座中很大一部分的DNA甲基化变化与精神病相关的稳态mRNA水平的变化相对应。基因本体分析强调了涉及线粒体功能，大脑发育和应激反应的基因座的表观遗传破坏。Mill等（2008）观察到BDNF基因（113505）的额叶皮层DNA甲基化与附近的与严重精神病有关的非同义SNP（V66M）的基因型相关。

见加藤（2007）对双相情感障碍和重度抑郁症从2004年至2007年的分子遗传学研究的回顾也看到躁郁症由克拉多克和斯克拉（遗传学评论2009年，2013）。

关联待确认

有关KCNH7基因变异与双极谱障碍易感性之间可能联系的讨论，请参见608169.0001。

▼ 动物模型
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Maeng等（2008）发现，与野生型相比，在海马中具有选择性神经元特异性过表达Bag1（601497）的转基因小鼠没有明显的运动，感觉或学习障碍，但表现出的焦虑行为较少，自无助行为的自发恢复率更高。老鼠。这些转基因小鼠还从旨在触发运动过度或成瘾行为的测试中恢复得更快。相反，在类似的测试中，杂合的Bag1 +/-小鼠表现出增强的极端行为反应并且恢复较少。数据表明，BAG1可能在情感弹性中发挥作用，并可能调节双相情感障碍患者行为障碍的恢复。Maeng等（2008年）推测该作用是由糖皮质激素受体功能的BAG1调节介导的。