泌尿肿瘤治疗领域最新研究进展

免疫治疗已改变了多个瘤种的治疗格局。近年来，免疫治疗在泌尿肿瘤领域也取得了较大进展。一起来看下，近期关于尿路上皮癌和晚期肾癌治疗领域的重要研究进展。

抗偶联药物将成晚期尿路上皮癌三线治疗新选择！[1]

背景

含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展后的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的生存率较低。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子，Enfortumab vedotin（EV）是一种靶向Nectin-4的抗体药物偶联物，是由靶向Nectin-4单克隆抗体和微管破坏剂MMAE组成的抗体偶联药物。在单臂试验中观察到EV具有较好的抗肿瘤活性。III期EV-301研究旨在进一步验证其临床疗效。2021 ASCO GU大会上，EV-301结果重磅公布，近日，研究全文发表于《新英格兰医学杂志》。

方法

EV-301是一项全球性、开放标签、III期临床研究，旨在评估EV用于既往接受过含铂化疗、PD-1/PD-L1治疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。入组患者按1:1随机分配接受EV（1.25mg/kg，第1、8、15天，28天为一周期）或研究者选择的化疗方案。主要终点为总生存期（OS）。

结果

研究纳入来自19个国家191个中心的608例患者，EV 组和化疗组分别有301例和307例，两组患者基线特征均衡可比。截止2020年6月15日，中位随访时间为11.1个月，与化疗组相比，EV可使患者的中位OS明显延长3.9个月，两组的中位OS分别为12.88个月和8.97个月（HR=0.7，P=0.001）。在大部分亚组中，均观察到EV组OS的获益。EV组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.55个月和3.71个月（HR=0.62，P<0.001）。与化疗组相比，EV组确认的总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明显较高，EV组和化疗组的ORR分别为40.6%和17.9%（P<0.001）。两组的DCR分别为71.9%和53.4%（P<0.001）。两组的治疗相关不良事件发生率相当。

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图 OS结果分析

结论

对于含铂化疗和PD-1/PD-L1治疗失败后的晚期尿路上皮癌患者，目前的治疗方案有限，单药化疗是临床实践的治疗选择。该研究显示，与化疗相比，EV可明显改善这类患者的OS、PFS、ORR和DCR。EV将成为晚期尿路上皮癌患者三线治疗的新选择！

IMvigor010研究：肌层浸润性尿路上皮癌辅助免疫治疗疗效如何？[2]

背景

2010年以来，多种免疫检查点抑制剂已获批用于转移性尿路上皮癌和非肌层浸润性膀胱癌。具体来说，除了其他类型的肿瘤，PD-L1单抗阿替利珠单抗已被推荐用于某些类型的局部晚期或转移性尿路上皮癌：既往含铂治疗、PD-L1肿瘤浸润免疫细胞≥5%、不适合铂类治疗的患者。而免疫治疗用于肌层浸润性尿路上皮癌患者辅助治疗的疗效和安全性未知，该研究旨在评估阿替利珠单抗对比观察是否会降低根治术后高危肌层浸润性尿路患者的复发或死亡风险。

方法

IMvigor010是一项在24个国家192个中心开展的多中心、开放标签、随机对照III期研究。纳入18岁及以上、组织学确认的肌层浸润性尿路上皮癌患者。允许新辅助化疗后 ypT2–4a或ypN+患者或未接受过新辅助化疗的pT3–4a或pN+患者入组。未接受术后放疗或既往辅助化疗患者允许入组。患者按1:1随机分配接受1200mg阿替利珠单抗（Q3W，至多1年）辅助治疗或观察。主要终点为ITT人群的无病生存期（DFS）。

结果

2015年10月5日至2018年6月30日期间，共纳入809例患者，阿替利珠单抗组和观察组分别有406和403例患者。2019年11月30日数据截止时，中位随访时间为21.9个月，阿替利珠单抗组和观察组的中位DFS分别为19.4个月和16.6个月（HR=0.89，P=0.24，图2A），两组的18个月DFS率分别为51%和49%。亚组分析显示，不论PD-L1表达状态如何，两组的中位DFS相当（图3）。事后探索性分析发现，PD-L1低表达、肿瘤分期较晚、淋巴结阳性是观察组的DFS结果的重要预后因素。阿替利珠单抗组和观察组的中位OS均未达到，两组12个月OS率分别为88%和81%，18个月OS率分别为79%和73%。

最常见的3级或4级不良事件是尿路感染（8%[阿替利珠单抗组] vs 5%[观察组]）、肾盂肾炎（3% vs 4%）和贫血（2% vs 2%）。阿替利珠单抗组和安慰剂组严重不良事件发生率分为31%和18%。

结论

IMvigor010是目前为止最大规模且首次完成的关于肌层浸润性尿路上皮癌辅助治疗的III期研究，研究未达到主要终点。

CheckMate 9ER研究结果全文发表《新英格兰医学杂志》[3]

背景

既往研究显示，纳武利尤单抗和卡博替尼单药在晚期透明细胞肾癌（aRCC）中显示出一定的疗效和可控的安全性。卡博替尼具有免疫调节特性，纳武利尤单抗与卡博替尼具有协同抗肿瘤作用。2020 ESMO大会上，CheckMate9ER研究结果首次公布。近日，该研究全文发表于《新英格兰医学杂志》。

方法

CheckMate 9ER 是一项III期研究，旨在评估纳武利尤单抗+卡博替尼对比舒尼替尼用于aRCC的疗效和安全性。入组患者按1：1随机分配接受纳武利尤单抗（240 mg IV Q2W）+卡博替尼（40 mg PO QD）或舒尼替尼（50mg PO 4周，6周为一周期）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，治疗至多持续两年。分层因素包括IMDC风险评分、PD-L1表达状态等。主要终点为盲法孤立中心（BICR）评估的无进展生存期PFS。次要终点包括BICR评估的OS、客观缓解率（ORR）和安全性。

结果

2017年9月至2019年5月期间，研究共纳入来自18个国家125个中心的651例患者。纳武利尤单抗组和舒尼替尼组分别有323和328例患者，在ITT人群中，国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）低风险、中等风险、高风险患者分占22.4％、57.8％、19.8％。分层时，25.5%和74.5%患者分别为PD-L1≥1%、PD-L1＜1%，两治疗组基线特征均衡可比。

中位随访18.1个月时，研究达到了3个疗效终点。纳武利尤单抗组和舒尼替尼组的中位PFS分别为16.6个月和8.3个月（HR=0.51，P<0.001，图1A），两组的12个PFS率分别为57.6%和36.9%。纳武利尤单抗组和舒尼替尼组的中位OS也得到显著改善，两组中位OS均未达到（HR=0.60，P=0.001）。

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图 PFS分析和OS分析

各IMDC风险组和PD-L1亚组人群生存获益情况与总人群保持一致。

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图 PFS亚组分析

纳武利尤单抗组和舒尼替尼组的ORR分别为55.7％和 27.1％（P <0.001），其中，两组中分别有8.0％和4.6％患者达到了完全缓解（CR）。两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为20.2个月和11.5个月。

纳武利尤单抗组和舒尼替尼组中3级及以上不良事件发生率分别为75.3%和70.6%。与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗组健康相关生活质量更高。

结论

纳武利尤单抗+卡博替尼用于aRCC患者一线治疗时，显示出更加优异的PFS、OS和ORR。该联合治疗使疾病进展或死亡风险降低49%，死亡风险降低40%，ORR提高29%。研究结果支持纳武利尤单抗+卡博替尼作为aRCC患者的一线治疗新选择。

《新英格兰医学杂志》 | “可乐组合”用于晚期肾细胞癌，疾病进展风险降低61%[4]

背景

免疫治疗包括双免疫治疗（例如，纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、联合激酶抑制剂（例如，帕博利珠单抗或avelumab+阿昔替尼、或卡博替尼+纳武利尤单抗）已在转移性肾细胞癌中显示出较好的疗效。多种方案已被推荐为一线标准疗法。

既往研究显示，仑伐替尼（抗血管生成药物）和帕博利珠单抗单药均在肾癌中显示出一定疗效。仑伐替尼+依维莫司对比依维莫司用于肾癌二线治疗时，也显著改善患者PFS。一项Ib/II期研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗也显示出较好的抗肿瘤活性。CLEAR是一项多中心、开放标签、随机对照、III期临床研究，旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗或仑伐替尼+依维莫司对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌的疗效和安全性。

方法

入组患者按1：1：1随机分配接受仑伐替尼（20mg，每日两次）+帕博利珠单抗（200mg IV Q3W）或仑伐替尼（18mg）+依维莫司（5mg，每日两次）或舒尼替尼（50mg，每日两次）治疗。主要终点为孤立评审委员会（IRC）评估的PFS。次要终点包括OS、ORR和安全性。

结果

2016年10月13日至2019年6月24日期间，研究共纳入20个国家200个地区的1069例患者。帕博利珠单抗联合组、依维莫司联合组、舒尼替尼组分别有355例、257例和357例患者。三组患者基线特征均衡可比。

截至2020年8月28日，中位随访26.6个月时，由IRC评估帕博利珠单抗联合组和舒尼替尼组的中位PFS分别为23.9个月和9.2个月（HR=0.39，P<0.001），依维莫司联合组和舒尼替尼组的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.65，P<0.001）。

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图 PFS分析结果

PFS亚组分析结果均支持两种联合治疗方案。

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图 PFS亚组分析结果

三组的中位OS均未达到。与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗联合组的中位OS明显改善（HR=0.66，P = 0.005）。而与舒尼替尼组相比，依维莫司联合组的中位OS无明显差异（HR=1.15，P = 0.30）。

亚组分析显示，大多数亚组均支持帕博利珠单抗+仑伐替尼联合治疗，包括PD-L1阳性和阴性亚组。

与舒尼替尼组（36%）相比，帕博利珠单抗联合组（71%，OR=4.35）和依维莫司联合组（53.5%, OR=2.15）的ORR均明显提高。联合治疗的安全性与每种药物已知的安全性一致。

结论

与舒尼替尼相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗在晚期肾细胞癌患者中显示出PFS、OS和ORR的明显改善；仑伐替尼+依维莫司显示出PFS和ORR的显著改善。

参考文献：

1.Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384（12）:1125-1135. doi: 10.1056/NEJMoa2035807. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33577729.
2.Bellmunt J, Hussain M, Gschwend JE, et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma（IMvigor010）: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar 12:S1470-2045（21）00004-8. doi: 10.1016/S1470-2045（21）00004-8. Epub ahead of print. PMID: 33721560.
3. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al.CheckMate 9ER Investigators. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384（9）:829-841. doi: 10.1056/NEJMoa2026982. PMID: 33657295.
4. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Feb 13. doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub ahead of print. PMID: 33616314.