Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征；核受体，亚族2，组F，成员1
NR2F1基因编码一个保守的核受体蛋白，该蛋白调节转录（Bosch等人，2014年总结）。
宫岛等（1988）鉴定了与ERBA有关的基因EAR3。预测的EAR3蛋白的一级结构与类固醇激素和甲状腺激素的受体非常相似。 EAR3和EAR2（132880）氨基酸序列在DNA结合域中共有86％的同源性，在推定的配体结合域中具有76％的同源性。人胎儿组织的RNA印迹分析显示了EAR3的普遍表达。
细胞遗传学位置：5q15
基因座标（GRCh38）：5：93,583,221-93,594,612
鸡卵清蛋白上游启动子转录因子（COUP-TFs）是类固醇/甲状腺激素受体超家族的成员。邱等（1995）指出，与该家族的其他成员一样，COUP-TF包含一个DNA结合域和一个推定的配体结合域。它们也是超家族其他几个成员的响应元素，即维生素D受体（277440），甲状腺激素受体（参见190120），视黄酸受体（参见RARA; 180240）和类维生素X受体（参见180245）。 COUP-TF在许多组织和各种细胞系中表达。此外，原位杂交实验表明，COUP-TF在小鼠胚胎发育过程中高度表达。它们的表达模式在空间和时间上受到调节，表明COUP-TF可能参与器官发生。
在小鼠胚胎第11.5天（E11.5），在大脑皮质发生时，Zhou等（2001年）发现，Coup-Tfi在新皮质中表现出分级表达模式。 Coup-Tfi表达在前外侧区域中较高，而在腕间区域中较低。出生后在皮质板中保持了这种表达梯度。
通过免疫组织化学分析，Armentano等（2006年）发现，Couptf1定位于正在发展的小鼠大脑区域，该区域起源于主要的前脑神经束。
通过对成熟小鼠视网膜的免疫组织化学分析，Inoue等人（2010年）发现在内部核层中，Coup-Tfi在细胞类型中的表达高于Coup-Tfii（NR2F2; 107773）。
唐等（2010年）发现Coup-Tfi和Coup-Tfii均在E9.5小鼠的假定视网膜色素上皮（RPE）的背－远端视泡和“腹高－背低”梯度中表达。这两种蛋白质在某些早期眼睛结构中表达差异，并且Coup-Tfii通常比Coup-Tfi丰富。
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 5q15 | Bosch-Boonstra-Schaaf optic atrophy syndrome | 615722 | AD | 3 |
▼ 基因结构
------
在人类中已经鉴定出两个COUP-TF基因：COUP-TFI，也称为EAR3和NR2F1，以及COUP-TFII，也称为ARP1。为了确定基因组组织在人和小鼠之间是否保守，邱等人（1995）在小鼠中分离出这两个基因，并对其结构进行了表征。这两个基因都具有相对简单的结构，带有3个编码外显子，与人类的相似。
▼ 测绘
------
宫岛等（1988）通过对来自分类染色体的DNA进行杂交分析，将EAR3基因定位于5号染色体。
邱等（1995年）将小鼠COUP-TFI基因定位于13号染色体的远端区域，将COUP-TFII基因定位于7号染色体的中心区域。此外，他们将人COUP-TFI定位于5q14，将COUP-TFII定位于15q26（其中基因ARP1已本地化）。人染色体定位是通过同位素原位杂交实现的。通过种间回交分析确定鼠类的分配。
▼ 基因功能
------
井上等（2010）发现胚胎小鼠视网膜外植体培养物中强制表达Coup-Tfi或Coup-Tfii减少了表达杆感光细胞标记的细胞数量。相反，Coup-Tfs增加了表达视锥细胞感光细胞标志物的细胞数量，并增加了甘氨酸能长蛋白细胞的数量。
唐等（2010）发现，通过小干扰RNA敲低ARPE-19人RPE细胞中COUP-TFI和COUP-TFII的表达，可以增加PAX6的表达（607108）和降低OTX2（600037）和MITF（156845）的表达。RPE基因，以及VAX2（604295），PAX6的负调控子。相反，COUP-TF的过表达抑制了PAX6的表达。染色质免疫沉淀实验和报告基因检测表明，两个COUP-TF都结合了PAX6启动子中的直接重复元件，并下调了PAX6和OTX2的表达。
Bovetti等（2013）报道了Couptf1 通过Zif268（EGR1; 128990）的活性依赖性诱导来调节成年小鼠嗅球细胞中酪氨酸羟化酶（TH; 191290）的表达。他们得出的结论是，Couptf1在调节成年小鼠嗅觉多巴胺能神经元的感觉依赖性可塑性中具有作用。
▼ 分子遗传学
------
在4例Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征（BBSOAS; 615722）中，Bosch等人（2014）识别出4个不同的从头杂合错义在NR2F1基因（突变132890.0001 - 132890.0004）。通过对12名具有相似表型的患者进行全外显子测序，发现了前2名患者的突变。另外两名患有类似疾病的患者具有包含NR2F1基因的5q染色体杂合缺失（分别为0.83 Mb和2.85 Mb）。在HEK293细胞中使用萤光素酶报告基因进行的体外功能性表达分析表明，与野生型相比，所有突变蛋白均具有明显降低的转录活性。这些发现提示单倍功能不全是该疾病的发病机制。患者发育迟缓，中度智力障碍和视神经萎缩。大多数患者也有脑视觉障碍的证据。畸形的面部特征是可变的和非特异性的。
▼ 动物模型
------
使用Coup-Tfi-null小鼠，Zhou等（2001年）表明，Coup-Tfi是一些新皮质标记物（包括Id2（600386），Ror-β（RORB; 601972）和cadherin-8（CDH8; 603008））的区域和分级表达所必需的。边缘系统相关蛋白Lamp（LSAMP; 603241）的分级表达在Coup-Tfi-null小鼠中也丢失，伴随着错误引导的丘脑皮质投射神经元。政变Tfi似乎通过不同于Pax6和Emx2的途径发挥作用（600035）。
Armentano等（2006年）发现所有纯合的Couptf1-null小鼠都在断奶前的围产期死亡。小鼠大脑中缺少Couptf1导致骨a轴突到达中线，但无法穿过并旋转成纵向神经瘤，称为Probst束。异常纤维也沿前后轴异常突出。类似地，无Couptf1的海马轴突停在中线，并异常向前连合（AC）投射，而一些突变的AC纤维向海马连合误导。芯片，实时荧光定量PCR和培养的海马神经元的免疫组织化学分析表明，丧失Couptf1会干扰轴突引导和神经元迁移所涉及的细胞骨架分子的表达。微管相关蛋白Map1b的表达（157129）还原，而的Rho-GTP酶RND2（表达601555）升高，在Couptf1空神经元。
通过比较转基因的Couptf1过表达小鼠和Couptf1空小鼠，Faedo等（2008）发现Couptf1剂量调节了皮质祖细胞的模式。Couptf1促进腹侧皮质命运，细胞周期退出和神经分化，并调节早，晚出生的神经元的平衡以及不同类型的V层皮层投射神经元的平衡产生。Couptf1通过抑制Map激酶（参见176948）和Wnt（参见164820）信号通路来控制这些过程。
唐等（2010）指出，Coup-Tfi-null小鼠和Coup-Tfii-null小鼠均在发育早期死亡。Tang等人在小鼠眼和腹前脑中使用Coup-Tfi和Coup-Tfii的条件删除（2010）发现Coup-Tf基因相互补偿，导致小鼠缺乏严重的眼部异常。当Coup-Tf基因的所有4个等位基因都被删除时，突变小鼠表现出严重的淋巴瘤和小眼症，它们在出生后仍然存在。双敲除小鼠的检查显示，Coup-Tfi和Coup-Tfii是区分神经视网膜以及腹侧和背侧视神经柄所必需的。双重突变体显示前瞻性RPE中Pax6的表达增加，随后RPE细胞转化为神经视网膜。
Alfano等（2011年）报道说，小鼠Couptf1的缺失影响了推测的体感皮层中神经元的径向迁移，伴随着Rnd2表达的升高和Rnd2表达梯度的丧失。染色质免疫沉淀分析表明，Couptf1直接结合到Rnd2基因中和附近的5个位点。通过短发夹RNA降低Couptf1无效小鼠中Rnd2的表达，很大程度上可以挽救Couptf1缺陷神经元的分布和形态缺陷。
▼ 等位基因变异体（4个示例）：
------
.0001 BOSCH-BOONSTRA-SCHAAF光学天体综合征
NR2F1，ARG115PRO
Bosch等人在一个患有Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征（BBSOAS; 615722）的12岁男孩中（2014年）在NR2F1基因中发现了从头杂合的c.344G-C转化，导致在DNA结合结构域中高度保守的残基上出现了arg115-pro-R（R115P）取代。通过全外显子组测序发现了该突变。在HEK293细胞中使用萤光素酶报道基因进行的体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白具有明显降低的转录活性。
.0002 BOSCH-BOONSTRA-SCHAAF光学天体综合征
NR2F1，SER113ARG
Bosch等人在一个2岁的患有Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征的女孩中（BBSOAS; 615722）（2014年）在NR2F1基因中发现了从头杂合的c.339C-A转化，导致在DNA结合结构域中高度保守的残基处出现了ser113-arg（S113R）取代。通过全外显子组测序发现了该突变。在HEK293细胞中使用萤光素酶报道基因进行的体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白具有明显降低的转录活性。
.0003 BOSCH-BOONSTRA-SCHAAF光学天体综合征
NR2F1，LEU252PRO
在一个患有Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征（BSBOAS; 615722）的18岁女孩中，Bosch等人（2014年）在NR2F1基因中发现了从头杂合的c.755T-C过渡，导致配体结合域中高度保守的残基出现leu252-pro（L252P）取代。在HEK293细胞中使用萤光素酶报道基因进行的体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白具有明显降低的转录活性。
.0004 BOSCH-BOONSTRA-SCHAAF光学天体综合征
NR2F1，ARG112LYS
Bosch等在一名35岁的患有Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征的妇女中（BBSOAS; 615722）（2014年）在NR2F1基因中发现了从头杂合的c.335G-A过渡，导致DNA结合结构域中高度保守的残基上发生了arg112-to-lys（R112K）取代。通过全外显子组测序发现了该突变。在HEK293细胞中使用萤光素酶报道基因进行的体外功能表达测定表明，与野生型相比，突变蛋白具有明显降低的转录活性。
