2021 AACR Week1 落幕：靶向、免疫多款新药盛大绽放
AACR协会成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的致力于全面、创新和高水准癌症研究的科学组织，很多大型研究结果都会在会议中公布。本届AACR年会第一周已于4月15日落下帷幕，整场会议如一场癌症治疗领域的“饕餮盛宴”，众多新型疗法纷纷闪亮登场，数据振奋人心，其中靶向、免疫治疗仍是主场，一起来看看这些最新进展吧。
作者：cornflower
靶向治疗
01 三代EGFR抑制剂——贝福替尼[1]
表皮生长因子受体（EGFR）是一种广泛存在于人体表皮细胞和基质细胞的具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体。在正常细胞中，EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TKI）受其配体调控，发挥着正常的细胞生长、增殖等功能。当该通路的调控基因出现突变或者扩增时，则可使其介导的下游通路异常激活，从而诱发多种癌症。
在EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用第一代EGFR-TKI后，超过半数会发生T790M突变并耐药，因此针对克服T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI应运而生。甲磺酸贝福替尼是一种新型的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR T790M突变，拟用于治疗携带EGFR敏感性突变或使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的NSCLC患者。
本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究，旨在评估研究药物在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。
截至2020年10月18日的数据显示，研究纳入290例患者，甲磺酸贝福替尼胶囊75-100mg治疗后，188例患者经孤立评审委员会（IRC）评估确认为PR（部分缓解），客观缓解率（ORR）为64.8%（95%CI：59.0-70.3） ，疾病控制率（DCR） 为 95.2%（95% CI: 92.0-97.3）。34例基线有脑转移的患者中, 18例经IRC评估确认为PR ，颅内客观缓解率（iORR） 为52.9%（95% CI: 35.1-70.2），颅内疾病控制率（iDCR）为97.1%。PFS、DoR和OS尚未成熟。
02 四代EGFR抑制剂——BLU-945[2]
BLU-945是一款针对 EGFR 敏感突变（19 外显子缺失突变或 L858R 突变）、T790M 突变以及 C797S 突变（EGFR + / T790M / C797S）和 EGFR + / T790M 突变的有效且高度选择性的抑制剂，在皮下和颅内 EGFR 突变的肿瘤模型中具有体内活性。
本次 AACR 公布了 BLU-945 在 EGFR L858R/T790M/C797S 细胞模型试验和 EGFR ex19del /T790M/C797S 动物模型试验中显示出不俗疗效，此外 BLU-945 联合奥希替尼治疗 EGFR ex19del /T790M/C797S 动物模型试验更是疗效显著。期待BLU-945能尽早开展人体临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效。
03 四代ALK抑制剂——NUV-655[3]
目前针对ALK突变的NSCLC，FDA已批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗，但是使用这些靶向药一段时间后可能会出现ALK G1202R突变而耐药。尽管三代的劳拉替尼对ALK G1202R突变的肿瘤患者有一些疗效，但随后患者也会因ALK复合突变而复发。
NUV-655是一款新型ALK抑制剂，对劳拉替尼耐药的G1202R突变或复合突变（G1202R/L1196M、G1202R/G1269A、G1202R/L1198F）具有良好的抑制能力。同时，临床前研究显示ALK抑制剂NUV-655具有强大的入脑活性，对脑转移的患者有良好的治疗潜力。
04 ROS1抑制剂——NUV-520[4]
ROS1融合阳性的NSCLC患者，使用克唑替尼后有40%的患者会出现G2032R突变，这种突变也会引起劳拉替尼和entrectinib耐药。
NUV-520是一种针对ROS1靶点的新型、口服、高选择性，并且具有中枢神经系统病灶活性的酪氨酸激酶抑制剂。不仅可以抑制 ROS1 野生型，同时对出现 ROS1 其他关键突变 D2033N、L2026M 和 S1986F 以及 G2032R 疗效也是显著。另外研究显示 NUV-520 针对中枢神经系统（CNS）的穿透性进行了优化，入脑效果更好。
免疫治疗
01 新型双特异性CAR-T[5]
CAR-T在治疗恶性血液学肿瘤方面取得的成果有目共睹，这全都得益于血液肿瘤细胞中的经典靶点——CD19，此靶点只存在于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞中。因此，在肿瘤治疗中可以依靠此靶点引导CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。
目前 ，FDA已经批准了四款用于某些淋巴瘤的CAR-T疗法，针对的靶点均为CD19。
但是由于肿瘤细胞上缺乏CAR-T细胞持久性和靶抗原CD19的下调，大约一半的B细胞淋巴瘤患者在开始CAR-T细胞治疗后六个月内会复发。一旦复发，患者的治疗选择非常局限，预后差。
此次大会上，公布了一项新的研究成果，引起巨大的轰动——一种新型的双特异性CAR-T细胞，可以同时靶向两种肿瘤抗原CD19/CD20。这是利用原始记忆T细胞开发并在患者体内进行测试的第一个双特异性CAR-T细胞疗法，这种方法可能会增加患者中CAR-T细胞的持久性和扩增数量，同时避免由于肿瘤抗原的丢失而导致的复发。
这项试验入组了5例CD19和CD20肿瘤抗原表达均为阳性的B细胞恶性肿瘤患者，这些患者之前平均接受了4种疗法。从每位患者中提取幼稚记忆T细胞，进行工程改造来表达抗CD19/CD20 CAR，进行扩增之后回输到患者体内。
中位随访13个月时，5例患者中有4例（80%）达到完全缓解。
02 溶瘤病毒——G207[5]
溶瘤病毒是一类能够有效感染并杀灭癌细胞的病毒。本次AACR大会上，一项新型溶瘤病毒疗法的Ⅰ期临床试验的结果公布，非常振奋人心。
新型溶瘤病毒采用的是改良的1型单纯疱疹病毒（HSV-1，一种唇疱疹的常见病因），它可以感染肿瘤细胞，但不能感染正常细胞，这款溶瘤病毒称为G207。由于HSV-1自然感染周围和中枢神经系统的细胞，因此对于脑部肿瘤来说可能非常理想。
这项试验纳入了12例7至18岁的高级神经胶质瘤患者，都是经过标准治疗后进展的晚期患者。接受G207病毒注射后，一些患者还接受单次小剂量放疗，来增强病毒复制并在整个肿瘤中扩散。结果显示，在11例患者中观察到应答，中位总生存期为12.2个月，比进行性儿童高级神经胶质瘤的典型总生存期增加了120％。
对治疗前和治疗后肿瘤组织的分析显示，在G207输注后的三至九个月内，包括CD4+和CD8+T细胞在内的肿瘤浸润免疫细胞数量增加。在距G207接种部位几厘米处也观察到T细胞浸润。
这些结果表明，这种治疗方法可以将免疫细胞很少的“冷”肿瘤转变为免疫细胞丰富的“热”肿瘤，这将是有效的儿童免疫治疗研发方向。
03 个性化癌症疫苗——PGV-001[6]
PGV-001是一款专门用于标准治疗后的辅助性治疗疫苗，有助于清除体内残存的癌细胞，延长患者的生存期。
在这项研究中，一共有13例患者接受了癌症疫苗治疗，其中6例为头颈部鳞状细胞癌、3例为多发性骨髓瘤、2例为NSCLC、1例为乳腺癌、1例为尿路上皮癌。11例患者接受了全部10剂预定剂量，2例患者至少接受了8剂。
结果表明，疫苗的耐受性很好，只有一半的患者出现了轻微的1级不良事件。4例患者出现短暂的注射部位反应，1例患者出现1级发热。
在平均880天的随访中，4例患者没有疾病迹象，也没有接受后续治疗。其中包括1例IIIA期NSCLC患者，1例HER-2阳性IVA期乳腺癌患者，1例II期尿路上皮癌患者，1例多发性骨髓瘤患者。
初步临床试验结果显示，该疫苗可潜在地用于治疗多种类型的肿瘤。
小结
以上为本次AACR大会上一些前沿新药汇总，医学的发展让越来越多的肿瘤患者从治疗中获益。相信在不久的将来，靶向、免疫疗法在肿瘤治疗领域会发挥更大的作用。
参考文献：
1.D-0316 in patients with advanced T790M-positive EGFR-mutant non-small cell lung cancer who progressed on prior EGFR-TKI therapy：results from a phase Ⅱ study. 2.BLU-945,a fourth-generation,potent and highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with intracranial activity,demonstrates robust in vivo anti-tumor activity in models of osimertinib-resistant non-small cell lung cancer. 3.NUV-655 is a selective,brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation. 4.1465-NUV-520 is a brain-penetrant and highly selective ROS1 inhibitor with antitumor activity against the G2032R solvent front mutation. 5.https://www.aacr.org/blog/2021/04/12/aacr-annual-meeting-2021-novel-approaches-to-enhance-immunotherapy/. 6. Thomas Urban Marron, et al. An adjuvant personalized neoantigen peptide vaccine for the treatment of malignancies（PGV-001）.
