廖宁教授：HER2阳性乳腺癌关键临床研究进展

2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会以“线上+线下”形式，于4月9日在北京顺利开幕。CSCO BC年会是国内乳腺癌领域最具影响力的学术盛会之一。会议期间，广东省人民医院廖宁教授分享了HER2阳性乳腺癌的关键临床研究进展。

纵观HER2阳性乳腺癌发展历程，共有12项关键临床研究，早期和晚期乳腺癌分别有5项和7项研究。这12项关键临床研究改变了HER2阳性乳腺癌的治疗策略。

图 HER2阳性乳腺癌关键性研究

图 HER2阳性乳腺癌的治疗策略

辅助/新辅助治疗关键临床研究

曲妥珠单抗辅助治疗显著改善预后

BIRG006研究显示，化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的5年无病生存（DFS）率达到84%；NSABP B-31/NCCTG N9831研究显示，化疗中加入曲妥珠单抗辅助治疗的10年DFS率达到73.7%；HERA研究显示，曲妥珠单抗辅助治疗10年DFS率达到69%。此外，BCIRG 005/006、NOAH、Italian Registry、GeparQuattro、FinHer研究显示，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗辅助治疗后，可达到与HER2阴性患者类似的总生存期（OS）。

新辅助治疗后未病理完全缓解（non-pCR）患者高复发风险

Techno、GeparQuinto GBG-44、NeoALTTO、NSABP-41、NeoSphere研究显示，新辅助治疗后，病理完全缓解（pCR）和non-pCR患者的3年DFS率分别为88% vs 73%；pCR和non-pCR患者的3年DFS率分别为90% vs 83%；pCR和non-pCR患者的3年无事件生存（EFS）率分别为86% vs 72%；pCR和non-pCR患者的5年无复发间隔（RFI）率分别为90% vs 81%；pCR和non-pCR患者的5年无进展生存（PFS）率分别为85% vs 76%。

新辅助化疗后non-pCR辅助强化治疗

KATHERINE研究探索了曲妥珠单抗+紫杉治疗后non-pCR的患者，接受T-DM1辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，与曲妥珠单抗相比，T-DM1辅助治疗可使患者死亡风险下降50%（HR=0.50，P＜0.001），3年无浸润性肿瘤复发生存（IDFS）率分别为88.3%和77.0%[1]。

辅助治疗的优化

APHINITY研究旨在探索曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗用于HER2阳性可手术乳腺癌辅助治疗的疗效。6年随访结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗的6年IDFS率分别为90.6%和87.8%[2]。

ExteNET研究探讨了1年曲妥珠单抗标准治疗序贯1年来那替尼（不可逆泛HER抑制剂）的疗效。结果显示，1年来那替尼治疗导致了适度但有意义的改善，5年IDFS的绝对获益为2.5%，来那替尼组和安慰剂组5年IDFS分别为90.2%和87.7%（HR=0.73，P=0.0083）。值得注意的是，HR+亚组的获益更多，5年IDFS分别为91.2%和86.8%（HR=0.60）。亚组分析显示，4个或以上淋巴结阳性患者从该方案中获益最大[3]。

降阶梯治疗策略（去蒽环）

TRAIN-2研究是首项评估无蒽环化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。结果显示，紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和蒽环类+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组均获得较高的pCR率。两组的3年EFS率无差异[4]。

II期单臂APT研究纳入淋巴结阴性、肿物≤3cm的HER2阳性早期乳腺癌患者，接受紫杉醇+曲妥珠单抗治疗12周，随后接受1年曲妥珠单抗治疗。结果显示，7年DFS率为93.3%，7年RFI率为97.5%[5]。

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗

一线治疗的关键研究

CLEOPATRA研究是一项III期研究，旨在评估曲妥珠单抗+多西他赛±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。8年随访结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的OS达到57.1个月，对照组为40.8个月；两组的8年OS率分别为37%和23%[6]。这项研究奠定了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗一线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的地位。

曲妥珠单抗优于TKI

LUX-Breast1、NEfERTI-T、NCIC CTG MA.31三项研究分别显示，曲妥珠单抗优于阿法替尼；曲妥珠单抗与来那替尼疗效相似，但来那替尼毒性增加；曲妥珠单抗优于拉帕替尼。这进一步巩固了曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗的一线治疗地位。

二线治疗

徐兵河教授牵头开展的III期PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的疗效。其中期分析结果全文发表于The Lancet Oncology杂志。结果显示，由盲法孤立中心（BICR）评估的两组中位PFS分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001）[7]。

III期EMILIA研究探索了T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨用于晚期二线治疗的疗效。结果显示，两组中位PFS分别为9.6个月和6.4个月（HR=0.65，P＜0.001）[8]。

HR阳性、HER2阳性乳腺癌：内分泌治疗+HER2靶向治疗

以下五项研究显示，内分泌治疗联合HER2靶向治疗可延长HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者的PFS。这类患者并不需要长期接受化疗[9]。

表 内分泌治疗+HER2靶向治疗相关研究进展

HER2阳性脑转移患者的治疗

III期NALA研究，旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受≥2线HER2靶向治疗晚期乳腺癌的疗效。研究结果全文发表于JCO杂志，结果显示，两组的中位PFS分别为8.8个月和6.6个月（P= 0.0059），两组OS无显著差异[10]。

HER2CLIMB研究评估了曲妥珠单抗+卡培他滨±图卡替尼用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。总体上，48%患者基线时有脑转移，图卡替尼组和安慰剂组的中位中枢神经系统（CNS）-PFS分别9.9个月和4.2个月（HR=0.32；P<0.0001）。脑转移患者中两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月（HR=0.58，P = 0.005）。在活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月（HR=0.36，P＜0.0001）[11]。

HER2阳性乳腺癌正在进行482项研究

TKIs：Poziatinb，吡咯替尼
ADC：DS8201、SYD985、DHES0815A等
HER3：paritumab
PI3K抑制剂：apelisib
双特异性抗体
免疫检查点治疗：阿替利珠单抗、帕博利珠单抗
嵌合抗原受体：T细胞/巨噬细胞
CDK4/6抑制剂：palbociclib、abemaclib
19H6-Hu（伊尼妥单抗）
曲妥珠单抗的生物仿制药
帕妥珠单抗/曲妥珠单抗
疫苗

参考文献：

[1]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM,2019.
[2]VON MINCKWITZ G,et al.NEJM.2017
[3]Chan A,et al.Lancet Oncol.2016 Mar.
[4]RAMSHORST M S V, VOORT A V D, WERKHOVEN E V, et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer（TRAIN-2）: A randomized phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38（15_suppl）:501-501.
[5]Tolaney，Sara M，et al. NEJM. 2015
[6]Swain SM, et al. Lancet Oncol.2020
[7]Xu B,et al.Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer（PHOEBE）: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045（20）30702-6. doi: 10.1016/S1470-2045（20）30702-6. Epub ahead of print. PMID: 33581774.
[8]Verma S et al.NEJM.2012
[9]Werutsky,et al.Transl Cancer Res 2018;April
[10]Saura C,et al.JCO.2020 Sep 20.[11]2020 ASCO.1005-oralTucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with previously treated HER2+ metastatic breast cancer with brain metastases（HER2CLIMB）.