COFFIN-SIRIS 综合征1

有证据表明Coffin-Siris综合征1（CSS1）是由6q25号染色体上的ARID1B基因（614556）中的杂合突变引起的。

COFFIN-SIRIS综合症是一种多发畸形综合症，其特征在于与智力低下有关的面部特征粗糙，面部皮肤肥大，头皮头发稀疏，发育不良或没有第五个指甲或脚趾甲。其他更具可变性的特征可能包括总体生长不良，颅面异常，脊柱异常和先天性心脏缺陷（Vergano和Deardorff，2014年综述）。 ARID1B基因的突变是棺材-西里斯综合征的最常见原因（Wieczorek等，2013）。

棺材-Siris综合征的遗传异质性

Coffin-Siris综合征的形式已被证明是由编码SWI / SNF复合物（也称为BAF复合物）的亚基的基因突变引起的，该基因起着染色质重塑因子的作用。这些包括由ARID1A基因（603024）突变引起的CSS2（614607）；以及CSS3（614608），由SMARCB1基因（601607）中的突变引起； CSS4（614609），由SMARCA4基因（603254）中的突变引起； CSS5（616938），由SMARCE1基因（603111）中的突变引起； CSS6（617808），由ARID2基因（609539）中的突变引起； CSS7（618027），由DPF2基因（601671）的突变引起； CSS8（618362），由SMARCC2基因（601734）中的突变引起； CSS9（615866），由SOX11基因（600898）的突变引起； CSS10（618506），由SOX4基因（184430）中的突变引起；和CSS11（618779），由SMARCD1基因（601735）的突变引起。

相似的表型Nicolaides-Baraitser综合征（NCBRS; 601358）也由该复合物的一个亚基即SMARCA2（600014）突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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科芬和西里斯（Coffin and Siris，1970）描述了3个无关的女孩，这些女孩患有智力低下，并且没有五指的指甲和趾骨。外侧脚趾的指甲和趾骨不存在或发育不良。在这三个家庭中，没有发现类似的病例。

Poyhonen等（2004年）报道了3名无亲缘关系的芬兰女性，患有高度肥大，轻度至中度智力低下以及面部畸形，包括前发际线低，眉毛浓密，鼻翼宽而鼻翼下方的小柱，短发，下垂厚的下垂嘴唇和简单的后旋转耳朵。患者还具有粗糙的皮肤和过度角化的斑块。脚和指尖宽阔。脑MRI显示thick体厚而短。Zweier等。Poyhonen等人（2017）报告了3名芬兰妇女的随访情况（2004年），分别为25（P1），26（P2）和19（P3）岁。对患者的临床重新评估显示了先前描述的表型，尽管高度变性不明显，甚至被认为在正常范围内。其他特征包括轻度矮小身材，近视，斜视，粗大相和轻度指甲发育不全。患者有明显的行为异常，包括严重的强迫症，戒断，顽固和顽固的行为以及自闭症。语言是有限的，并且注意到他们的声音嘶哑或尖锐。但是，所有人都能够读取，写入和计数。初潮正常发生。作为婴儿，患者2有室间隔缺损，动脉导管未闭，主动脉轻度缩窄和髋关节脱位。

Hoyer等（2012年）报道了8名无关的智力低下患者。所有患者均表现为中度至重度精神运动迟缓，大多数患者表现出肌张力低下的迹象。据报道，在许多患者中，表达性言语比接受性功能受到的影响更大。尽管没有明显的面部形像，但常见的发现包括身材矮小，头部形状异常，低位，后旋转和耳朵形状异常，睑裂向下倾斜，鼻端球形，薄薄的上唇，轻微的牙齿异常以及近距或单掌折痕。只有1例患者患有自闭症。

Tsurusaki等（2012年）报道了5例Coffin-Siris综合征患者。所有5例患者均出现发育迟缓，并没有或没有发育不良的第五指指甲/脚趾甲，而手的第五趾骨缺乏/发育不良。所有人都有多毛症和面部粗糙，鼻梁平坦，鼻子宽大，嘴唇浓密。据报道，所有患者都经常感染。

Santen等（2012年）报道了3例Coffin-Siris综合征患者，患有中度至重度智力障碍和严重语言障碍。所有患者的面部特征均较粗糙，眉毛浓密，额线低。所有人都还出现了高度肥大症。两个手指近距离接触；其中一名和另一名没有近距离触诊的患者的食指在指甲上发育不良。两个有had体发育不全，一个有部分发育不全。另外三名涉及ARID1B缺失的受试者与携带截短突变的患者在面部方面有相似之处，但缺乏发育不良或缺乏指甲或脚趾甲。Santen等（2012年） 指出，在已发表的报告中，几乎没有受影响的个体能够满足CSS表型的全部范围，是否所有具有CSS的个体都代表同一实体是一个有争议的话题。

▼ 其他功能
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Mattei等（1981）报道了两个受影响的北非血统姐妹。一位姐姐患有单侧大量肾积水。怀疑血缘关系，但未得到证实，并建议常染色体隐性遗传。如Gorlin（1981）所述，Mattei等人报道了同胞（1981）患有科芬-西里斯综合征，而不是最初报道的科芬-洛里综合征（303600）。

Haspeslagh等（1984）分析了23个公开的棺材Siris综合症案件。男女之比约为4：1。

Qazi等（1990）描述了一个白人女性婴儿，具有科芬-西里斯综合症的典型特征，包括眉毛浓密，鼻梁平坦，鼻尖和宽阔的鼻尖，全身性过度肥大症，头皮发育不全，没有第五个指甲和脚趾甲，没有远端指骨。食指，第二至第五个脚趾，小骨，腹股沟疝，吮吸困难。胎儿活动减少，宫内发育迟缓。

Rabe等（1991年）描述了2个3岁和6岁的姐妹，患有类似科芬-西里斯综合症的疾病。两个同胞都有发育迟缓，面部和骨骼异常以及高磷血症。一个主要的诊断线索是通过放射学认识到的无名指的发育不良/无指末梢。

Swillen等（1995）展示了9例男孩和3例2.5至19岁患有Coffin-Siris综合征的女孩的认知发展，语言，行为和社交技能的数据。3名患者的智力低下为轻度，其他9名为中度。言语发展受到严重阻碍，对语言几乎没有兴趣。在7到19岁的7例患者中，语言理解能力符合心理水平。总的运动功能和自主性在“任务定向”方面得分最低，与智力发育相同。最常见的是，观察到攻击性行为，特别是在最小的孩子中，而在年龄最大的患者中观察到混合性行为。12例患者中有5例表现出广泛性发育障碍的症状，11例中有2例在病理范围内得分。兴趣爱好

Bonioli等（1995年）描述了一个家庭，其中有三个表亲父母的姐妹具有类似于科芬-西里斯综合症的表型。远端指骨发育不全和智力低下是特征。其中两个姐妹在心脏异常的10天和1天大时死亡。在16个月大时，幸存的姐姐表现为肥大，滑膜炎，脐疝，直肠脱垂，食指发育不良的第五指双侧吻合畸形，以及其他指甲和远端指骨的发育不良。

Fleck等（2001）回顾了棺材Siris综合症并且报告了18个新的案件。最常见的发现包括一定程度的智力低下或发育迟缓，面部粗糙，进食困难，感染频繁以及缺乏第五指指甲和第五指骨的发育不良。

DeBassio等（1985年）描述了棺材-Siris综合征患者的后脑看似典型的异常。作者指出，最初的Coffin和Siris（1970）以及Tunnessen等人的案例都存在Dandy-Walker畸形（220200）（1978）。今井等（2001年）他描述了一个男婴，患有典型的科芬-西里斯综合征和丹迪-沃克畸形复合体，其特征是小脑ver部发育不全和第四脑室囊性扩张，后窝未扩大，以及胼胝体部分发育不全。作者指出，这名婴儿证实了丹迪-沃克复合体的完整连续谱可发生在科芬-西里斯综合征中。

Burlina等（1990年）发现部分生物素酶缺乏症（见253260）与Coffin-Siris综合征有关；Bonneau等（1991）无法证实这一发现。

De Jong and Nelson（1992）描述了2例与Coffin-Siris综合征无关的患者的耳道闭锁（608911）。

今泉等（1995年）描述了一个Coffin-Siris综合征患者，该患者在4个月大时出现反复的低血糖发作。7个月大时进行的详细检查未发现低血糖的原因。

Brunetti-Pierri等（2003年）报道了一名患有科芬-西里斯综合症的意大利女孩，她患有早熟的喉咙。在12个月大时，她双侧乳房增大，加速了线性生长，骨骼年龄提前。没有发现外源性暴露于雌激素化合物，内源性激素水平正常，也没有性早熟的证据（见176400）。Thelarche在2.5岁时完全退缩。弗林和米伦斯基（2006）报道了牙买加裔的母亲和两个女儿，他们具有科芬-西里斯综合症的某些特征，但由于体肌过多和相对较轻的面部粗大特征，可能被排除在严格的临床诊断之外。其中一名女儿在11个月大时就表现出早熟，到6岁7个月时就已经消退。作者建议该家族中的常染色体显性遗传。

Kellermayer等（2007年）报道了一个8岁的拉丁裔女孩，具有与Coffin-Siris综合征相符的特征，包括动脉导管未闭，发育迟缓，频繁呼吸道感染，小头畸形，面部畸形，听力下降，骨酒窝以及胸骨和指骨异常。她出现呕吐反复发作，下腹部疼痛。胃肠道研究显示，十二指肠长而多余，没有阻塞，幽门孔处有胰腺异位休息，十二指肠有2个乳头状结构。这些发现扩大了该疾病的可变上消化道表现，但患者复发性呕吐的病因仍不清楚。

Baban等（2008年）描述了一个8.5岁的女孩，具有Coffin-Siris综合征的典型特征，以及先前在CSS患者中未曾报道过的结构性脑畸形和内分泌缺乏症。3.5岁时的脑部MRI表现为垂体的整体发育不全，沿垂体茎，异形体胼胝体和巨大的水罐巨人的病程伴有异位的神经垂体。她还患有生长激素缺乏症，用重组GH治疗具有明显的临床改善。

▼ 诊断
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Fleck等（2001年）提出发育迟缓，面部粗糙，多毛症和发育不良或第五远端指骨发育不足作为诊断Coffin-Siris综合征的最低诊断标准。

鉴别诊断

Senior（1971）描述了6个无关的孩子，他们的鼻子宽阔，鼻孔突出，轻度智力低下，除了身材矮小和五趾甲小。这些孩子可能患有明显的疾病，Verloes等（1993年）称为近亲性-甲型-发育不全-吞咽困难（BOD）综合征（113477）。

Brautbar等（2009年）描述了一个7岁的女孩，她的指甲发育不良，尤其是在每个肢体的第5个手指上，在脚，粗面，鼻子宽，嘴巴宽，眉毛浓密，长睫毛，调节性内斜视方面更为明显，腹股沟和脐疝，较大的房间隔缺损和二尖瓣裂，多毛症和轻度发育迟缓。Brautbar等（2009年）建议，即使患者符合CSS的最低临床诊断标准，但某些特征（如轻度发育迟缓和与手相比脚部受累更为严重）与BOD综合征更为一致。Brautbar等（2009）提出CSS和BOD综合征可能是等位基因疾病。

汉森等（1976）指出，胎儿抗惊厥综合症中也发现了指甲发育不良和趾骨发育不良。Weiswasser等报道的第二例患者（1973）随后由Hanson和Smith（1975）发表作为胎儿乙内酰脲综合征的例子。

Fryns（1986）提出，Cornelia de Lange综合征（122470）的一些报道病例实际上可能是Coffin-Siris综合征的病例。Musio等（2006年）报告了5例X连锁的Cornelia de Lange综合征（300590），并注意到Coffin-Siris综合征具有重叠特征。

▼ 遗传
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Carey和Hall（1978）报道了受影响的兄弟姐妹和Franceschini等（1986）描述了受影响的同胞，表明常染色体隐性遗传。Richieri-Costa等（1986）报道了一个由近亲父母出生的患有棺材-西里斯综合症的孩子，与常染色体隐性遗传相一致。

Haspeslagh等（1984）报道了2个受影响的姐妹和他们父亲的部分表情。作者指出，Tunnessen等人（1978）也报道了在1个亲本中的部分表达，并提出了具有可变表达的常染色体显性遗传。

Levy and Baraitser（1991）审查了31例报告病例，并增加了2例新病例。他们指出，Baraitser and Winter（1983）在临床遗传图谱中报告的一例病例随后被证实具有9p三体性。Levy和Baraitser（1991）得出结论，隐性遗传的证据并不完全令人信服，并建议某些已发表的单例甚至同胞可能被证明是染色体的，而不是孟德尔的。Levy和Baraitser（1991）指出，他们的做法是建议10％的复发风险。

▼ 细胞遗传学
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McGhee等（2000年）描述了一个11岁的科芬-西里斯综合征和从头开始，显然平衡的易位，t（7; 22）（q32; q11.2）的女孩。该患者的7q断点与McPherson等报道的非常相似（1997），平衡t（1; 7）（q21.3; q34）。这些患者在一起提供了证据，证明7q32-q34区含有负责Coffin-Siris综合征的基因。

▼ 分子遗传学
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Hoyer等（2012）等人在6q25染色体上的一个区域进行了候选基因的Sanger测序，包括ARID1B，该区域在智障患者中被删除（请参阅612863）。总共在ARID1B基因突变8（参见，例如，614556.0001 - 614556.0005）在887个人有精神发育迟滞的8（0.9％）被发现。所有突变均处于杂合状态，从头发生，并导致ARID1B基因单倍不足。考虑到ARID1B的已知功能，发现表明染色质重塑缺陷是神经发育障碍的重要原因。

Tsurusaki等在5例Coffin-Siris综合征患者中进行了研究（2012）识别在ARID1B（例如，4个无义或移码突变614556.0006，614556.0007），其编码SWI / SNF复合物的亚基。这些突变中有三个是从头发生的。其中一名患者进行了涉及ARID1B的微缺失。Tsurusaki等人在总共20个具有相似临床特征的受累个体中（2012年）确定了6个SWI / SNF亚基基因之一的种系突变。

通过外显子组测序，Santen等人（2012年）确定了ARID1B基因（3个从头截断突变614556.0008 - 614556.0010）与综合征智力低下的人。对2,000名智障人士进行基于阵列的拷贝数变异分析，发现另外3名受试者的缺失影响了ARID1B。

Wieczorek等人将全外显子组测序，23个SWI / SNF复杂基因的下一代测序与分子核型分析结合起来使用（2013）在46位临床表型与科芬-西里斯综合征或尼古拉德-贝赖特综合征（NCBRS; 601358）一致的临床表型中，发现28位（60％）突变，表现出相似的特征。ARID1B基因中的突变占已鉴定突变的76％，所有突变均被截短，导致单倍功能不足。Wieczorek等（2013年）观察到，与其他基因突变的患者相比，具有ARID1B突变的患者具有较轻的表型，具有发育不足而不是没有的手指和脚趾甲，生长缺陷更少，并且其他先天性异常更少。一些具有ARID1B突变的患者初步诊断为NCBRS，表明这些综合征可能代表了表型谱，而不是2种不同的疾病。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Santen等人通过在63例具有CSS临床诊断的患者中筛选BAF复合物的6个基因（2013年）在71％的患者中发现了致病变异。ARID1B突变是最常见的，在28位患者中发现，因此占突变负荷的68％。所有ARID1B突变均从头发生，并导致蛋白质被截断。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

最初由Poyhonen等人报道，在3名与CSS1无关的芬兰女性中，有2名（P2和P3）（2004），Zweier等（2017）在ARID1B基因中鉴定了从头杂合移码突变（614556.0011和614556.0012）。通过Sanger测序证实了在患者及其父母中通过基于三重基因的外显子组测序发现的突变。尚未进行变体的功能研究，但预计两者均会导致功能丧失和单倍功能不足。该患者最初被报道患有另一种疾病（HHID），但Zweier等的发现（2017）确认患者患有CSS1。另一位患者（P1）的遗传分析报告Poyhonen等（2004年）没有揭示影响ARID1B基因的致病性突变或拷贝数变异，但父亲无法进行研究。Zweier等（2017）无法排除P1中的致病性非编码变体。

关联待确认

参见604958，了解ACTL6A基因变异与Coffin-Siris综合征形式之间的可能联系。