代谢综合征；脂蛋白血症；微粒体甘油三酯转移蛋白

微粒体甘油三酸酯转移蛋白催化磷脂表面之间的甘油三酸酯，胆固醇酯和磷脂的转移。 它是由55 kD多功能蛋白质，蛋白质二硫键异构酶（P4HB; 176790）和独特的大亚基组成的异二聚体，表观分子量为88 kD（Wetterau et al。，1990）。 从肝和肠微粒体腔中分离出MTP作为可溶性蛋白（Rehberg等人（1996）将大的亚基称为97-kD亚基。）

细胞遗传学位置：4q23
基因座标（GRCh38）：4：99,564,077-99,623,996

Sharp等（1993）分离并测序了编码MTP大亚基的cDNA。 正常序列与来自2位aβ脂蛋白血症受试者的基因组序列的比较表明，一个是纯合的移码突变，另一个是纯合的无意义突变。

Nakamuta等（1996）克隆并测序了小鼠MTP cDNA。 DNA推导的氨基酸序列表明，小鼠MTP包含894个氨基酸。 小鼠蛋白与仓鼠，人和牛的序列分别显示93、86和83％的序列同一性。 Northern印迹分析表明，小鼠MTP mRNA在小肠中高水平表达，而在肝脏中低得多。 在检查的其他6个组织中无法检测到。 作者指出，在人，牛，仓鼠和小鼠中，MTP的C端区域比N端区域保守性更高。

▼ 基因结构
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MTP基因具有17个内含子（Shoulders等，1994）。

▼ 基因家族
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肩膀等（1994）指出，MTP与脂蛋白具有氨基酸序列同源性，脂蛋白是产卵动物中一种古老的转移和储存脂蛋白的成分。Lipovitellin是通过卵黄蛋白原的蛋白水解切割而衍生的，卵黄蛋白原是在雌激素控制下在肝脏中合成的，在胚胎发生过程中是脂质和氨基酸的来源。肩膀等（1994年）显示MTP是卵黄蛋白原基因家族的成员。

▼ 测绘
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通过对啮齿动物/人类体细胞杂种进行PCR分析，然后进行荧光原位杂交，Narcisi等（1995）将MTP基因定位于4q22-q24。通过种间回交板的Southern印迹，Nakamuta等（1996年）将小鼠Mtp基因定位到3号远端染色体。

▼ 生化特征
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Wetterau等（1992）报道在4个无亲缘关系的无脂蛋白血症患者中未检测到MTP的大亚基（200100），这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是血浆中脂蛋白B（APOB; 107730）的组装或分泌缺陷。

▼ 分子遗传学
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在8名经典aβ脂蛋白血症患者中，Narcisi 等人（1995）确定了在所有个体的两个等位基因中MTP基因的突变。预测每个突变等位基因编码在其C末端具有可变数目的异常氨基酸的MTP的截短形式。作者在COS-1细胞中表达了MTP基因工程形式，这表明作者认为MTP的C端部分对于甘油三酸酯转移活性是必需的。从894个氨基酸的蛋白质的羧基末端缺失20个氨基酸和cys878-ser的错义突变均取消了活性。

希思等（1997年）描述了MTP基因中具有高度信息量的CA重复多态性，可用于诊断，包括产前诊断，而不是难以进行的突变搜索。

Ohashi等（2000）指出，已经描述了来自aβ脂蛋白血症患者的MTP基因和/或cDNA中的14个孤立突变。他们在2位日本和2位美国ABL患者的所有8个等位基因中鉴定了MTP突变。这些包括第二次错义突变的发生（157147.0007；有关第一个错义突变的信息，请参见157147.0005）。

Rubin等人在716名德国人群中对MTP基因的ile128-thr多态性进行了基因分型（I128T；157147.0009）（2006）发现，与野生型纯合子相比，较少见的thr128等位基因携带者的餐后胰岛素水平显着降低，舒张压降低，葡萄糖代谢受损和II型糖尿病的患病率也降低（125853）。在一项针对190位II型糖尿病患者和380位对照患者的病例对照研究中，Rubin等人进行了研究（2006年）观察到thr128基因型个体中II型糖尿病的发生率显着降低；作者认为，MTP I128T多态性的罕见等位基因可能对糖耐量减低，II型糖尿病和代谢综合征的其他参数具有保护作用。

Cuchel等（2007年）报道了抑制微粒体甘油三酸酯转移蛋白降低了纯合子家族性高胆固醇血症患者的血浆低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（143890）。可以从动物研究中预测治疗相关的肝脂肪变性，研究对象之间存在差异，并且在停用抑制剂后可逆转。Hegele（2007）提出，在aβ 脂蛋白血症患者中可能发现抑制微粒体甘油三酸酯转移蛋白的长期后果的线索（200100）。有报告称患有aβ 脂蛋白血症的患者有肝硬化（Partin等人，1974年）。肠细胞内脂肪堆积和脂肪泻是aβ脂蛋白血症的特征。一名患有aβ脂蛋白血症的患者患回肠腺癌，该患者存活了很长时间（Al- Shali 等人，2003年）。Cuchel和Rader（2007）同意Hegele（2007）的建议。

Benayoun等（2007年）调查了以色列家庭中aβ脂蛋白血症的遗传基础。在Ashkenazi犹太人患者中，Benayoun等人（2007年）确定了一个保守的单倍型和常见的MTP突变，从gly865到ter（157147.0010），在该人群中的载波频率为1：131。他们还报道了在穆斯林阿拉伯患者中出现的第一例aβ脂蛋白血症和其他异常情况，这是由于纯合的连续基因缺失了大约481 kb，其中包括MTP和其他8个基因。

▼ 动物模型
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尽管MTP缺乏会导致aβ脂蛋白血症，但是MTP在肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）的组装和分泌中的作用尚未得到确切了解。为此，Raabe等（1999）敲除了老鼠的Mtp基因。致命的胚胎表型阻碍了目标的实现。Raabe等（1999年）然而，他们发现它们可以产生带有“固定的” Mtp等位基因的小鼠，然后使用Cre介导的重组产生肝脏特异性Mtp基因敲除小鼠。肝脏中Mtp基因的失活导致VLDL甘油三酯显着降低，VLDL / LDL和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平大幅降低。Mtp基因失活将血浆中apoB-100的水平降低了95％以上，但将血浆apoB-48的水平仅降低了约20％。在肝脏特异性基因敲除小鼠中的组织学研究显示中度肝脂肪变性。对野生型小鼠肝脏的超微结构研究显示，在分泌途径（内质网（ER）和高尔基体）的膜结合区室中有许多VLDL大小的脂质染色颗粒，并且胞质脂质滴很少。相反，Raabe等（1999年）得出结论，MTP对于将大量的甘油三酸酯转移到ER内腔以进行VLDL组装是必不可少的，并且是肝脏分泌apoB-100所必需的。

▼ 等位基因变异体（10个示例）：
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.0001 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，1-BP DEL，215摄氏度
Sharp等人在一位39岁的女性患有aβ脂蛋白血症（200100）时，是近亲交配的后代（1993）分离了总RNA，并将其反转录成第一链cDNA。通过PCR扩增编码MTP大亚基的cDNA并直接测序。三种孤立的PCR产物在215位碱基处显示胞嘧啶缺失。移码突变导致下游21位碱基的终止密码子提前终止，并预测到78个氨基酸的翻译产物。编码突变的187 bp外显子从受试者的基因组DNA扩增并直接测序。观察到包含移码突变的单个序列，表明两个等位基因均包含缺陷，即患者是纯合的。

.0002 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，ARG215TER
Sharp等（1993）从一个14岁的aβlipoproteinemic（200100）雌性的DNA中构建了一个基因组文库，该雌性先前被证明缺乏MTP（Wetterau et al。，1992），并分离出编码MTP大亚基的克隆。序列分析显示对应于cDNA碱基1783的C到T突变。该突变将arg密码子改变为过早的终止密码子。预测到594个氨基酸的截短翻译产物。无意义的突变也消除了TaqI限制性核酸内切酶位点。正常外显子编码碱基1783被TaqI消化成2个片段。来自该aβ脂蛋白血症受试者的DNA在该位点没有被消化，表明这两个等位基因均包含该缺陷，即该受试者是纯合的。

.0003 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，IVS，GA，+ 5
Talmud等报道，在具有aβlipoproteinemia（200100）的同胞中（1988），肩膀等（1993）证明了MTP蛋白中剪接突变的纯合性。从一名患者的肠活检样品制备的mRNA的RT-PCR提供了起始材料。通过对患者的基因组和cDNA克隆进行测序，Shoulders等人（1993）证明患者的cDNA在1867和1868位核苷酸之间的内含子/外显子剪接点的编码氨基酸密码子623处含有异常的91 bp序列。核苷酸1867的3-引物的DNA序列3个引物编码了31个氨基酸。遇到框架终止密码子。没有发现不变的GT和AG内含子/外显子共有序列的异常。来自每个亲本的基因组克隆的测序证明在1个等位基因中5个引物剪接位点的+5位置有一个G-to-A取代。患者的所有cDNA和基因组克隆在此位置均带有A。因此，患者有一个外显子跳跃，导致移码并在cDNA的核苷酸1869-1871处产生了UAG终止密码子。

.0004 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，IVS9AS，GA，-1
杨等人在一名29岁的日本人患有aβ 脂蛋白血症的男性中（200100）（1999年）在MTP基因的内含子9剪接受体位点的-1位点发现了纯合的G到A过渡。此突变改变了mRNA的剪接，导致外显子10编码的36个氨基酸序列的读框内缺失。使用短串联重复多态性标记对4号染色体进行分析显示，先证者仅遗传了4q号染色体上的母体等位基因。跨越150 cM区域；即，母亲节段性等位线切割为4q21-q35，可能是由于有丝分裂重组所致。使用来自不同染色体的多态性标记排除非亲子关系（亲子关系概率为0.999）。产妇等位线切割术（产妇单亲二体切割法4q）是该患者MTP基因突变纯合性的基础。

.0005 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，ARG540HIS
在Weterau 等人的aβlipoproteinemic（200100）患者中。Rehberg等（1992）无法检测到MTP的大亚基（1996年）对其他肠道活检组织的cDNA进行了序列分析，结果表明该患者是MTP基因突变的复合杂合子。一个等位基因包含第10外显子的理想框内缺失，解释了电泳显示的较低分子量带。雷伯格等（1996）发现第二个等位基因的cDNA包含3个错义突变。每个突变体的瞬时表达表明，由于其不能重构细胞培养系统中apoB的分泌，其（R450H）中只有1个arg540不起作用。其他2个氨基酸变化是沉默多态性。杆状病毒系统中野生型97-kD亚基或R540H突变体与人蛋白二硫键异构酶的高水平共表达（176790）表明野生型能够形成活性的MTP复合体，而突变体则不能。这些细胞裂解物的分析表明，从args到his的转化中断了97-kD亚基与蛋白质二硫键异构酶之间的相互作用。用赖氨酸残基替换arg540可以维持大亚基与蛋白质二硫键异构酶复合并形成活性MTP全息蛋白的能力。该结果表明，大亚基中540位的带正电荷的氨基酸对于与蛋白质二硫键异构酶的生产性缔合至关重要。雷伯格等（1996年）指出，到那时为止描述的13个突变体MTP 97-kD亚基等位基因是第一个编码错义突变的。

.0006 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，EXON 10 DEL
参见157147.0005和Rehberg等（1996）。

.0007 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，ASN780TYR
Ohashi等在一名27岁的日本男性中存在aβ脂蛋白血症（200100），他没有脂肪泻史或其他医学问题，但在常规体检中被发现极度低血脂（2000年）在MTP基因中发现了一个asn780-to-tyr（N780Y）错义突变。他的父母是近亲的。患者既没有神经系统异常，也没有眼科异常。然而，检出棘皮细胞增多症和轻度脂肪肝。

.0008 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，SER590ILE
Al- Shali 等人在一名58岁的人患有aβ脂蛋白血症的患者中（200100）（2003年）确定了MTP基因中的ser590-to-ile（S590I）突变的纯合性。该患者终生存在脂肪吸收不良的病史，但直到52岁才诊断出aβ脂蛋白血症，这是由于缺乏含载脂蛋白B的脂蛋白，棘皮细胞增多症，非典型性视网膜炎和血清β-胡萝卜素浓度显着降低。他的演讲不仅通过不进行特殊治疗即可生存到第六十年，而且还因为没有神经系统疾病和正常的血清维生素E浓度而闻名。随后，他患上了回肠腺癌，需要回肠切除。

.0009代谢综合征，预防
MTTP，ILE128THR
鲁宾等（2006）对716名德国男子进行基因分型，研究其功能性MTP外显子多态性ile128-thr（I128T; rs3816873），发现与野生型纯合子相比，较少见的thr128等位基因携带者的餐后胰岛素水平显着降低，舒张期降低血压升高，以及糖代谢受损和II型糖尿病的患病率较低（125853）。与这些发现一致的是，Rubin等人在一项嵌套的病例对照研究中对190个II型糖尿病发病病例和380个性别或年龄匹配的对照进行了研究（2006年）观察到thr128基因型个体中II型糖尿病的发生率较低（p = 0.007）。鲁宾等（2006年）提示MTP I128T多态性的罕见等位基因可能对糖耐量减低，II型糖尿病和代谢综合征的其他参数具有保护作用（请参阅605552）。

.0010 AβLIPOPROTEINEMIA
MTTP，GLY865TER
在来自以色列的3个无亲属的阿什肯纳兹犹太人家庭中aβlipoproteinemia（200100），Benayoun等人（2007年）证明了先证者在MTP基因第18外显子的2593位上是G-T转化的纯合子，导致在865密码子（G865X）处发生了甘氨酸-末端的取代。在786个Ashkenazi犹太人控制染色体中的3个中也发现了这种突变，因此表明该人群中131个中的1个载波频率（0.76； 95％的置信区间为0至1.8％）。载波频率表明该人群的aβ脂蛋白血症发生率约为69,000。在非阿什肯纳兹犹太人的480条染色体中未发现G865X。携带G865X的所有染色体均具有相同的2个遗传标记的单倍型，这两个遗传标记跨接了208 kb。