子宫内膜异位症临床诊断和早期治疗相关问题
子宫内膜异位症（简称内异症）是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔以外的其他部位，是妇科常见的慢性疾病之一，其发病率占育龄女性慢性疾病的10%。流行病学调查表明，亚洲人群内异症的发病率约15%，略高于欧洲人群（5%~10%）。该病常导致慢性盆腔痛、不孕等，严重影响患者生活质量。内异症发病率呈逐年升高的趋势，但其诊断较困难，治疗效果欠佳。小样本的观察性研究显示，内异症的诊断延迟4~10年，导致生活质量下降、疾病进展。不仅成人内异症的诊断延迟，在青少年女性中也经常漏诊，诊断延迟则导致病情加重，进一步影响疾病的治疗及预后，增加复发风险，降低患者生活质量，堪比一类公共卫生紧急事件。这是一个世界范围内的社会问题、健康问题，需要引起足够的重视并采取措施积极应对，如何早期诊断治疗内异症显得尤为重要。
1 内异症诊断相关问题
当前内异症的诊断仍面临诸多挑战，重点在于难以进行早期诊断。目前尚未开发出用以检测或排除内异症的生物标志物。内异症以痛经或慢性盆腔痛、不孕为主要表现，其传统定义为组织学上在子宫以外的病变部位查见有子宫内膜腺体及子宫内膜间质，和（或）含铁血黄素的巨噬细胞。基于病灶所处的部位及深度，内异症细分为浅表的腹膜病灶，卵巢子宫内膜异位囊肿（OMA）或深部浸润型内异症（DIE）。病变大多位于腹腔内且有些体积较小，意味着腹腔镜手术探查（理想情况下经组织病理学证实）仍然是该疾病诊断的金标准。从临床观点看，称内异症为一种月经周期依赖性、慢性炎症性、通常表现为盆腔痛的系统性疾病似乎更为合适。从组织病理学发现转向临床发现来界定内异症将为内异症的诊断和治疗开辟一条新的道路。当前重点强调内异症的症状和起源，而非病灶存在与否。按照以往的组织学诊断最终确诊的内异症患者中，大量文献都同时提到内异症患者存在诊断延迟的问题。从发病之初到最终确诊，诊断延迟了4~11年。内异症诊断延迟是世界范围内甚至在全民健保的国家普遍存在的现象，最终的后果就是患者生活质量下降，疾病出现进展，甚至殃及医患关系，并造成了中枢敏感化的发生发展，在某些与病灶的解剖学分布位置不相关的部位出现疼痛。有研究指出，出现相关症状而未能就诊是造成患者方面诊断延迟的主要原因，而医生从具有相关症状的患者中识别出内异症患者，也十分重要。2017年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的指南提出，在不考虑生育问题的前提下，用腹腔镜手术进行诊疗前首先实施经验性治疗。尽管腹腔镜手术有其优点，但是其对于内异症诊断的准确性、风险及成本效益仍需重新进行评估。腹腔镜下主要发现肉眼可见的病灶，但也受制于病灶外观的异质性、某些特殊位置以及术者判断差异而无法做出准确的诊断。从实用的角度看，腹腔镜手术有创且需要考虑费用问题，目前大多数患者尚不能接受因疼痛而行腹腔镜探查术。Soliman等报道，与手术确诊相比，非手术手段进行内异症诊断能缩短从首次就诊到确诊的平均时间。这需要有精确的发现内异症的临床诊断方法进行早期诊断。
1.1 病史、症状的临床预测价值
内异症患者常见的症状为疼痛，包括：周期性盆腔痛、痛经、排卵期疼痛、慢性非周期性盆腔痛、性交痛、排便及排尿痛，也可以有其他部位疼痛表现，一般直至内异症的病灶部位被发现时才最终明确。疼痛初始可以是周期性的，也可能发展为非月经周期性的。单纯盆腔痛不足以作为内异症诊断的标志。慢性、周期性、持续性或进行性加重的盆腔痛才考虑可能与内异症有关。治疗后疼痛有所缓解可能是诊断内异症的另一提示。药物可能缓解内异症最早期的一些症状，因此绝不能忽视疾病早期进行药物治疗控制症状，以免错失机会使其发展至严重阶段。不孕症病史通常与内异症密切相关，对于不孕症女性进行全面的检查会增加内异症的确诊率。此外，有内异症家族史以及既往盆腔手术史及卵巢良性囊肿和（或）卵巢疼痛病史均与内异症的诊断有很大关系。一项涉及50 000名女性的横断面调查研究比较了内异症患者和非内异症人群的月经周期特点，有内异症者更为突出，主要表现在月经量过多伴有大血块或有不规则的流血。通常仅根据这些症状不能诊断内异症，但却是临床上内异症患者最常见的主诉，因此掌握内异症的诊治需要对其表现的各类疼痛具有一定的认识。值得注意的是，青少年患者的痛经等症状容易被忽略。2013年Steenberg等报道，大多数内异症患者在青春期已经有症状，特别是痛经较多。但青少年患者可能因为家长或自己认为痛经是正常现象，无需就诊，以及就诊医生认为痛经属于常见情况，从而对年轻患者，特别是无性生活史者，缺乏必要检查，造成内异症的诊断延迟。因此，需要加强内异症的科普宣传教育，可能有助于该疾病的早期诊断。
1.2 盆腔检查
内异症病人推荐三合诊。当今影像学诊断技术突飞猛进发展，但依靠医生手诊的盆腔检查仍然是内异症诊断的一种有效方法。比较研究数据显示，盆腔检查发现的阳性结果对于内异症诊断具有较高的准确性。宫骶韧带、膀胱子宫陷凹、子宫直肠陷凹和附件区触及异常多能准确预测相应部位的内异症。Hudelist等报道，根据盆腔解剖位置分布诊断内异症的准确率可以达到86%~99%。对于DIE来说，盆腔检查诊断的精确性略低。双合诊不适用于无性生活的青少年，对于早期、比较表浅的疾病也无法做出诊断。妇科检查结果尤其三合诊受医生经验及技巧影响。2014年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）指南推荐对所有怀疑内异症的患者都应行妇科检查，若体检附件包块，可考虑OMA（C级证据），在阴道后穹隆观察到直肠阴道壁痛性结节，可考虑DIE（C级证据）。经验丰富的专家行细致精准的盆腔检查能使患者以较少花费获得病情诊断信息的最大化。因此，为提高内异症的早期识别率，三合诊的普及着实具有重要意义。内异症的症状和体征总结可参考NICE指南。
1.3 影像学检查
影像学检查是非常有价值的临床手段，常用于慢性盆腔痛的检查，并且能为内异症术前评估提供有价值的信息。影像学检查的敏感性因内异症的病灶部位不同而有所差异。对于卵巢子宫内膜异位囊肿和DIE的诊断，超声检查敏感性较高。经阴道超声检查与患者症状，病史和（或）盆腔检查结果联合时能提高诊断准确率。一项Cochrane Meta分析发现，在卵巢子宫内膜异位囊肿判断方面，经阴道超声的敏感性和特异性可以达到代替手术诊断的程度。磁共振检查是一种无创的检查手段，但因其费用高，不能普遍应用，且缺乏敏感性，不常用来进行内异症的诊断。2018年的一项前瞻性队列研究指出，详细病史询问及体检联合常规经阴道超声检查，内异症检出的敏感度是93.7%，增加常规MRI检查后并未增加显著的诊断价值。并非所有的内异症都能通过影像学检查检测出来，早期的内异症病灶影像学检查多无特殊发现，例如内异症的3种宏观外观中最常见的是腹膜浅表病变，而影像学检查几乎无法识别此类病变。因此，即使腹部或盆腔检查、超声或磁共振检查正常，也不应排除内异症的诊断。若症状持续存在或高度怀疑内异症可能，则需要做进一步评估。
1.4 联合评判
多个手段联合能加强非手术方式诊断内异症的能力。Ballard等报道，从1种症状到7种以上症状联合出现时能使得内异症检出的OR值从5.0增加到84.7。许多研究者利用这种方法开发预测内异症的模型。利用一项前瞻性，多中心研究的数据，Nnoaham等开发了一种模型，结合患者的症状、病史及超声检查结果对于美国生殖医学学会（ASRM）Ⅲ或Ⅳ期的内异症进行了精准预测。利用该筛查工具，能够减少延迟诊断率，避免高昂的检测费用，减少内异症给患者带来的身心伤害。
1.5 生物标志物
迄今为止，外周血及子宫内膜的许多标志物中尚无一种能准确诊断内异症。原因多与患者选择、样本收集或分析步骤有关。针对有症状的内异症患者开发出非侵入性的检测成为当前亟待解决的问题。CA125临床应用广泛，但不是内异症诊断的可靠标志物，仅可用于术后随访，数值升高通常预示内异症复发或疾病进展。2016年一项Cochrane分析显示，PGP9.5（神经纤维标志物）和CYP19（激素标志物）表现出足够的准确性可以用来代替手术诊断，但因纳入研究质量较低，尚不足以在临床推广。此外，关于内异症大规模人群的遗传标志物筛选研究也没有取得实质性突破。现在许多研究分析仍在进行中，截至目前尚未开发出无创的或微创性的标志物进行内异症诊断。
2 内异症的早期治疗
内异症在以往往往被称之为“良性癌”或“不可治愈的疾病”，随着研究的深入和技术的进步，内异症的治疗观念也在随之发生改变，现有的治疗措施虽不能根治疾病，但能控制症状，内异症逐渐成为一种“慢性可控可管的疾病”，需要终身管理。以往在内异症的诊断延迟之后，势必会导致后续的治疗延迟，错失治疗良机，在一定程度上推动了内异症的进展。因此，对内异症缩短症状到诊断的间隔时间、确保及时采取干预治疗措施显得尤为重要。对于月经初潮即出现痛经的青少年及痛经开始较早的患者，应尽早予以检查，达到早诊断、早治疗。有手术指征者积极手术处理，无手术指征者缩短复查间隔，予以经验性治疗以延缓疾病进展。目前长期管理、综合治疗成为内异症治疗的新策略。要根据患者的主要症状和偏好、副反应、年龄、病灶位置和范围、既往治疗过程和花费，与患者充分沟通后选择合适治疗方案。涉及多脏器组织的内异症，以及伴有其他疼痛疾病的病例需要多学科协同合作进行个体化的治疗。复发是内异症治疗（不论采取何种治疗方式）后不可避免的，但复发的发生是可以通过长期管理来延缓或减少的。
2.1 药物治疗
经验性治疗是指对未经手术确诊、仅通过临床诊断疑似或确诊为内异症患者进行初始治疗。无论是一线的非甾体类抗炎药（NSAIDs）、止痛药、口服避孕药（COC），二线的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG⁃IUS）），还是新药地诺孕素，临床医生要根据个体差异综合考虑，不能局限于单一药物的长期治疗。早期经验性治疗对内异症本身是延缓进展还是掩盖症状而致延迟诊断，目前尚存争议。对于怀疑或确诊为内异症的女性，应询问其有关的症状、偏好，以及治疗疼痛和生育的优先次序，以指导做出治疗选择。目前对内异症相关疼痛的治疗集中在对全身或局部雌激素的抑制、对组织增生和炎症反应的阻断，或两者兼具。
2.1.1 NSAIDs
NSAIDs是针对内异症疼痛的一线治疗方法，对于原发性痛经症状的缓解率显著优于安慰剂，并能减少月经量。最新的NSAIDs如美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利等有甚至更好的治疗效果。如果不能充分缓解疼痛，可考虑其他方法止痛，转诊以便进一步的评估。
2.1.2 激素类药物 其也是一线治疗药物，包括复方口服避孕药、孕激素避孕药、甲羟孕酮及LNG-IUS。其作用机制与抑制内膜增生，抑制排卵，减少前列腺素和白三烯生成有关，也能减少月经量。对疑似或确诊的内异症患者应用激素治疗可减轻疼痛，且对后续的生育无持续影响。口服避孕药被大多数初级诊疗机构广泛用于慢性盆腔痛或疑诊为内异症的经验性用药的一线治疗。每日服用孕激素或者使用长效孕激素对一些女性有效。若初始激素治疗无效或无法耐受，或存在禁忌，则需要转诊至内异症专科门诊接受进一步评估和治疗。
地诺孕素作为第四代选择性高效孕激素，可特异性地、高效地与孕激素受体结合，通过下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雌激素水平，抑制内异症的进展。Del Forno等回顾性研究141例OMA的患者，给予地诺孕素2mg/d治疗12个月。6、12个月随访结果表明，地诺孕素组痛经、慢性盆腔痛、性交痛均明显降低，卵巢囊肿直径在12个月后均有明显缩小。Angioni等的一项纳入81例OMA患者的前瞻性研究中，给予地诺孕素2mg/d，连续使用半年后，慢性盆腔痛、性交疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分明显降低，提示地诺孕素保守治疗在可避免手术对卵巢功能产生负面影响的同时，对患者疼痛症状的缓解具有一定疗效。
2.1.3 GnRH-a
GnRH-a是能够显著抑制全身雌激素水平的二线治疗药物。低雌激素副反应（包括骨质疏松）可通过反向添加疗法来减轻，但因其对骨密度的影响，一般不推荐用于青少年（≤16岁）疑似原发性痛经的试验性治疗。
2.1.4 试验性新药
治疗内异症相关盆腔痛的首个促性腺激素释放激素拮抗剂Elagolix已在北美上市。口服Elagolix需要个体化剂量调整。较早的数据显示，该药对于骨质密度具有剂量依赖效应，与其他GnRH-a（如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林）的副反应相似。其他口服的GnRH拮抗剂（Linzagolix和Relugolix）目前正处于Ⅲ期临床试验中。
内异症病变部位局部会产生芳香化酶及最终生成雌二醇。将芳香化酶抑制剂超说明书范围用于激素治疗症状无效的患者取得了成功。但是由于骨质疏松、血管舒缩调节副反应（如潮红和潮热）以及多胎妊娠率相应增加，限制了此类药物的长期使用。
内异症相关疼痛的镇痛治疗可以通过对乙酰氨基酚和NSAIDs的联合应用进行。国际疼痛研究协会推荐，对于一些急性发作的重度短期疼痛可以应用阿片类药物进行止痛，但不适用于慢性疼痛。慢性疼痛的治疗策略重点在于改善内异症患者的生活质量，尤其是身心治疗上。
2.2 辅助治疗
疼痛是神经网络相互作用，盆腔内外脏器传出外周信号积累形成的一个复杂的动态的生理过程。同时疼痛也受情感、激素水平及其他机体和环境因素影响。罹患慢性盆腔痛的女性应接受由妇科、疼痛科、物理治疗师和心理学专家组成的多学科团队的联合治疗。目前的治疗方案包括药物治疗（镇痛药、抗焦虑药、抗抑郁药和膜稳定剂）、盆腔理疗和认知行为治疗。患者保证充足的睡眠、适度规律的体育锻炼、改变一些不良生活习惯对于疼痛的治疗也有积极作用。
2.3 手术治疗
如果患者的内异症相关性疼痛实施初始的激素治疗无效，此时应考虑手术治疗。通过手术达到完全破坏或消除内异症病灶和粘连，从而缓解疼痛，治疗关键在于术者的手术水平的高低。近年来，得益于腹腔镜和机器人手术的进展，内异症的手术治疗水平已有了显著提升。微创手术逐渐拓展到过去只能开腹手术的范围，所谓的一些“雷区”也已经被涉足。在手术技术不断提高的背景下，保守性手术后的复发依然是困扰患者最大的问题。无论疼痛的复发还是卵巢子宫内膜异位囊肿的复发，2年的复发率在20%左右，5年的复发率更高达40%~50%。然而，以减轻疼痛为目的对浅表内异症采取手术治疗的支持证据很少，目前仍存在争议。卵巢子宫内膜异位囊肿手术会对卵巢的卵泡储备功能产生不利影响。对于想要保留生育功能的女性而言，应该权衡手术利弊。在排除其他不孕因素的女性中，内异症手术治疗可提高自然妊娠率，但在接受辅助生殖技术或体外受精的女性中，手术治疗可否提高妊娠的可能性仍不清楚。
目前，内异症的手术和药物治疗对相当比例的女性无效，即使有效，通常也伴随相关并发症。此外，对于有生育要求的内异症患者激素治疗是禁忌。因此，为了改善以患者为中心的治疗结局，我们需要有专门针对内异症亚型的非激素治疗方法，目前已经有15项在册的临床试验正在进行。为了开发靶向内异症药物治疗方法，我们需要更深层次地了解内异症的发病机制，并在宏观和分子水平精准识别子表型。此外，如果能够更好地理解内异症的跨器官和中枢敏化，以及在临床上鉴别疼痛特征，我们将能够在主要针对病变的方法之外研发出其他治疗方法，并提供更广泛的治疗靶点。靶向抑制疼痛受体（如TRPV）和激活大麻素受体（CB1R和CB2R）是目前正在研究的新治疗方法。非药物治疗（包括针灸和局部应用肉毒素）有可能减轻盆腔痛中的肌肉骨骼疼痛。饮食的改变可能通过抗炎作用和改善肠道微生态来缓解症状。研究同时发生的疼痛和心理健康状况有可能帮助我们研发出更精准的个体化治疗方案。新的治疗方法的有效性和安全性必须通过用高质量证据的临床试验来进行验证。
作者：袁增，王立杰
作者单位：山东大学齐鲁医院妇产科，山东济南250012
