CTLA-4抑制剂伊匹单抗

YERVOY®（ipilimumab）注射液是一种人类细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）阻断抗体

适应症

ipilimumab（伊匹单抗）联合nivolumab（纳武单抗）的不良表现

使用两种批准的用于癌症治疗的免疫治疗药物的组合治疗可能引起与意想不到的免疫应答相关的罕见的和有时致命的心脏副作用。

在由范德堡大学医学中心（VUMC）研究人员领导并发表于“新英格兰医学杂志”的一项研究中，研究人员描述了在用组合治疗后在黑素瘤患者中发生的两种急性和意想不到的致命性心肌炎（心脏肌肉炎症）的ipilimumab和nivolumab。

这两种药物是FDA批准的免疫检查点抑制剂，其刺激癌症患者中的抗肿瘤反应。Ipilimumab是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，和nivolumab，抗程序性死亡-1（PD-1）抗体。

ipilimumab和nivolumab在治疗肿瘤中的不良表现：这些试剂的常见副作用，例如皮肤，结肠，肝，内分泌腺和肺的炎症，被认为是由免疫系统中T细胞的脱靶激活引起的。

在两个研究病例中，一个65岁的女性和一个63岁的男性，两者都有转移性黑色素瘤，在开始联合治疗后两个星期住院治疗。

这两名患者在住院期间似乎都是轻微的症状。
“患者的症状相当模糊，包括疲劳和肌肉疼痛，然而，我们注意到，心脏损伤的血液测试极度升高，心电图（EKG）在两种情况下都是异常的。每个患者都需要一个心脏起搏器来控制心脏的电活动，心律失常的程度是惊人的，”Moslehi解释说。

ipilimumab和nivolumab在治疗肿瘤中的不良表现，尽管积极治疗，但两个病人死于心肌炎。

研究作者说全球数据显示，到目前为止，用ipilimumab / nivolumab联合治疗的患者心肌炎发生率不到1%，这表明这是一种罕见的，可能致命的T细胞驱动的药物反应。

以YERVOY为单一药物的最常见不良反应（≥5％）是疲劳，
腹泻，瘙痒，皮疹和结肠炎。10 mg / kg时的其他常见不良反应
剂量（≥5％）包括恶心，呕吐，头痛，体重减轻，发热，食欲下降，
和失眠。
YERVOY合并nivolumab最常见的不良反应（≥20％）
疲劳，皮疹，瘙痒，腹泻，肌肉骨骼疼痛，咳嗽，发热，减少
食欲，恶心，腹痛，关节痛，头痛，呕吐，呼吸困难，头晕，
甲状腺功能减退，体重减轻（6.1）
YERVOY与nivolumab联合使用时最常见的不良反应（≥20％）
铂双联化疗有疲劳，肌肉骨骼疼痛，恶心，腹泻，皮疹，
食欲下降，便秘和瘙痒。

ipilimumab（伊匹单抗）联合nivolumab（纳武单抗）研究结果

对比化疗，一线使用nivolumab与低剂量ipilimumab联合用于TMB肺癌患者，可使疾病进展风险或死亡风险降低42%。

在CheckMate-227 III期临床研究中，一线使用联合治疗可使高TMB（≥10 mut/Mb）的非小细胞肺癌患者一年无进展生存率是化疗组3倍以上（联合治疗和化疗组分别为43%和13%）。

联合治疗组总体缓解率（45.3%）和化疗组（26.9%）相比提高近2倍；联合治疗组的缓解患者中68%在一年时仍持续缓解（化疗组该比例为25%）。

nivolumab与低剂量ipilimumab联合治疗组的3-4级治疗相关不良事件发生率为31%，化疗组为36%。

CheckMate-227的关键III期临床研究的初步结果，该研究评估了nivolumab（纳武单抗）3 mg/kg联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg）用于高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的情况。该研究中，联合治疗与化疗相比在共同主要终点之一的无进展生存期（PFS）方面具有显著获益。

在各PD-L1表达水平、鳞癌和非鳞癌组织学类型中均观察到PFS获益。此外，基于一项早期的描述性分析，在TMB ≥10 个突变/Mb的患者中，与化疗相比，联合治疗组观察到的总生存获益令人鼓舞。

“CheckMate-227研究是首个证实两种免疫肿瘤药物一线联合能够使高TMB的NSCLC患者获益的III期临床研究，具有重要的价值。”该试验研究者、医学博士Matthew D. Hellmann指出。“该结果表明，在TMB≥10 个突变/mb的NSCLC患者中，与化疗相比，nivolumab与ipilimumab联合一线治疗能够提供较高、深度且持久的应答。这项研究也证明了在肺癌患者中可通过分子检测来明确潜在的生物标志物。”

“肺癌是具有诸多亚型的复杂疾病，因此对肺癌采取更加精准的治疗方法有非常重要的意义，”百时美施贵宝胸部肿瘤开发负责人、医学博士Sabine Maier指出。“我们证实了TMB是重要的预测性生物标志物，有助于筛选出那些能够从nivolumab联合低剂量ipilimumab一线治疗中获得具有临床意义的无进展生存获益的肺癌患者，这些患者将有无需化疗的治疗选择。”

联合治疗组3-4级治疗相关不良事件分别为皮肤反应（34%），内分泌（23%），胃肠道（18%），肝脏（15%），肺部（8%），过敏（4%） 和 肾脏（4%） 事件。总体上，联合治疗组和化疗组的治疗相关死亡发生率均为1%。

AACR 2018大会上公布的CheckMate-227研究的其他数据

AACR 2018大会上公布的CheckMate-227其他数据包括对TMB≥10个突变/Mb患者按其PD-L1表达情况进行的亚组分析。该分析显示，与化疗相比，联合治疗显著提高PD-L1≥1%患者的PFS。在鳞癌和非鳞癌组织学类型中均观察到nivolumab联合ipilimumab治疗与化疗相比的获益。

作为次要终点，本研究还评估了与化疗相比，nivolumab在TMB ≥13 突变/Mb和 PD-L1表达≥1%患者中的PFS。未观察到nivolumab单药治疗的PFS获益改善。