HIV-1病毒感染速度控制；趋化因子，CC 模体，配体5

Schall等人使用通过减去杂交富集了T淋巴细胞而非B淋巴细胞表达的序列的人cDNA文库（1988）分离了他们命名为RANTES的基因，该基因编码一种新型的T细胞特异性分子（RANTES是“受激活后调节，通常为T表达且可能是分泌的”的首字母缩写。）该基因产物被预测为10-kD蛋白，在信号肽裂解后，预期约为8kD。 kD。在68个残基中，有4个是半胱氨酸，并且没有用于N-联糖基化的位点。在RANTES序列和其他几个T细胞基因之间发现了显着的同源性（30％至70％），这表明它们构成了一个小的分泌T细胞分子家族。

细胞遗传学位置：17q12
基因座标（GRCh38）：17：35,871,490-35,880,359

Schall等（1988）发现RANTES，也称为p228（TCP228），在10个功能性T细胞系中表达，但在8个造血肿瘤系或6个T细胞肿瘤系中不表达。有丝分裂或抗原刺激后3至5天，其表达在外周血淋巴细胞中增加了10倍以上。

▼ 基因功能
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CD8阳性T淋巴细胞在体内参与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的控制（请参阅609423）。Cocchi等（1995）证明趋化因子RANTES，MIP-1-α（182283）和MIP-1-β（182284）是CD8阳性T细胞产生的主要的HIV抑制因子。永生化或初级CD8阳性T细胞产生的HIV抑制因子活性被针对这3种细胞因子的中和抗体组合完全阻断。另一方面，这三种人类细胞因子的重组形式诱导了对HIV-1，HIV-2和猿猴免疫缺陷病毒（SIV）不同株的剂量依赖性抑制。Cocchi等（1995）据推测，趋化因子介导的对HIV的控制可能直接通过其固有的抗慢病毒活性而发生，也可能通过其将T细胞和单核细胞化学吸引到感染灶附近的能力而间接发生。但是，后一种机制也可能具有相反的效果，即为HIV感染提供新的，未感染的靶标。作者指出，这些发现可能与艾滋病的预防和治疗有关。

Arenzana-Seisdedos等（1996）研究了RANTES的衍生物作为可能的抑制HIV感染的治疗剂。该衍生物称为RANTES（9-68），缺少前8个N端氨基酸，并且没有趋化或白细胞激活特性。RANTES（9-68）是一种有效的受体拮抗剂，可抑制巨噬细胞型HIV的感染。抗HIV活性略低于RANTES本身，这与其对CC趋化因子受体的亲和力较低有关。Arenzana-Seisdedos等（1996）发现RANTES和RANTES（9-68）的抗HIV活性表现出一定的可变性，具体取决于供体细胞。作者得出的结论是，对趋化因子进行结构修饰可以产生缺乏激活特性但仍保持对趋化因子受体的高亲和力和阻断HIV感染能力的变异体。

使用从5至10周龄的胎儿前脑获得的星形胶质细胞，并进行原位杂交和免疫组化分析，Bakhiet等（2001）表明，随着年龄的增长，RANTES mRNA和蛋白的表达增加，而其他趋化因子则没有。培养的星形胶质细胞对RANTES的反应随年龄而变化。刺激5周龄星形胶质细胞可增强其增殖能力，但不能提高其存活率，而刺激10周龄星形胶质细胞可延长其存活率，但会削弱其增殖能力。RANTES受体CCR1（601159），CCR3（601268）和CCR5均在体内星形胶质细胞上表达。免疫组织化学和原位杂交分析表明，表达CCR5的细胞不表达RANTES mRNA，而缺乏CCR5的细胞则表达RANTES mRNA，表明其旁分泌作用方式。Bakhiet等人在胚胎的第7天使用来自野生型和Ccr5-/-小鼠的星形胶质细胞，相当于10周龄的人类细胞（2001）证明了RANTES抑制野生型细胞的增殖和延长生存期，但是对Ccr5-/-细胞没有影响。在响应RANTES刺激后，5周和10周龄的人类星形胶质细胞增强了它们对γ-干扰素（IFNG; 147570）的产生，但只有年龄较大的细胞表达了IFNG受体（IFNGR;参见107470））。IFNGR的阻滞逆转了RANTES对增殖的抑制作用并促进了存活。免疫印迹分析表明，RANTES刺激5周龄的细胞会迅速增加酪氨酸激酶活性和蛋白质磷酸化。免疫荧光显微镜检查显示，RANTES刺激5或10周龄的星形胶质细胞诱导STAT1（600555）从细胞质向细胞核转移。Bakhiet等（2001年）得出结论，RANTES调节孕早期前脑星形胶质细胞的生长和存活。此外，他们认为趋化因子不仅是炎症的介质，而且还是发育分化的重要调节剂。

Pritts等（2002年）研究了PPAR-γ配体对人子宫内膜基质细胞中RANTES转录和翻译的影响。在人类RANTES启动子中发现了三个推定的PPAR反应元件（PPRE）。在用包含958 bp和3个PPRE的RANTES启动子载体转染的细胞中，添加2个PPAR-γ配体分别将启动子活性抑制了60％（P小于0.01）和48％（P小于0.02）。截短基因启动子以删除所有推定的PPRE，废除了配体诱导的抑制作用。用PPAR-γ配体处理时，基质细胞的RANTES蛋白分泌减少40％（P小于0.01）。作者得出的结论是，使用PPAR-γ配体减少趋化因子的产生和炎症可能是将来治疗子宫内膜异位症（例如子宫内膜异位症）的有效策略。

Apolinario等（2002年）发现正常肝中的CCL5表达较低，但在丙型肝炎病毒（HCV;参见609532）感染后，CCL5表达明显增强，特别是在淋巴细胞浸润最大的区域。

一旦病毒感染的细胞被细胞毒性淋巴细胞清除，去除这些死细胞就需要清除巨噬细胞，而巨噬细胞不会被病毒杀死。泰纳（Tyner）等人（2005年）表明，缺乏Ccl5的小鼠感染鼠副流感或人类流感病毒后，病毒清除延迟，气道过度炎症和呼吸道死亡。在体内检查病毒感染的小鼠巨噬细胞以及离体小鼠和人类巨噬细胞时，需要CCL5来保持凋亡和线粒体功能障碍，而CCL5的保护作用需要激活CCR5（601373）和下游ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948）和AKT（164730）信号通路。

血吸虫物种（见181460）是一种蠕虫寄生虫，擅长操纵宿主的免疫系统，以允许耐受慢性蠕虫感染而没有明显的发病率。血吸虫对免疫力的这种调节可防止一系列免疫介导的疾病，包括变态反应和自身免疫。史密斯等（2005年）确定了由血吸虫卵产生的一种分子，称为曼氏葡萄球菌趋化因子结合蛋白（smCKBP），该分子结合了几种趋化因子，包括CCL5。SmCKBP阻断了这些趋化因子与其受体的相互作用，从而抑制了炎症的诱导。史密斯等（2005年）提出，由于smCKBP与宿主蛋白无关，因此它可能具有抗发炎的作用。

Karnoub等（2007）证明，骨髓来源的间充质干细胞与原本微弱转移的人乳腺癌细胞混合后，当将这种细胞混合物引入皮下部位并使其形成肿瘤时，会极大地提高癌细胞的转移能力。异种移植。乳腺癌细胞刺激间充质干细胞从头分泌趋化因子CCL5，然后以旁分泌的方式作用于癌细胞以增强其运动性，侵袭性和转移性。这种增强的转移能力是可逆的，并且依赖于通过趋化因子受体CCR5的CCL5信号传导。Karnoub等（2007年） 结论认为，肿瘤微环境通过引起癌细胞表型的可逆变化来促进转移扩散。

使用RT-PCR和流式细胞仪，哈特曼等（2008）显示，CCL5诱导了前B细胞系中CRAM的两种同工型（CCRL2; 608379）的ERK1 / ERK2磷酸化和表达，但未诱导其他CCL5结合分子。CCL5在细胞系中不诱导钙动员或迁移反应。哈特曼等（2008年）建议CRAM可能与CCL5一起参与免疫调节功能。

▼ 测绘
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通过对体细胞杂种的分析和使用cDNA探针的原位杂交，Donlon等（1990）将RANTES基因座（D17S136E ）分配给17q11.2-q12。在5q31-q34区发现了一个二级杂交峰，该峰可能代表该基因家族其他成员的位置。第5号染色体上的区域与生长因子和受体基因的延伸连接簇的位置重叠，其中一些可能与RANTES基因家族的成员形成共链。

▼ 分子遗传学
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RANTES是趋化因子受体CCR5的天然配体之一，可有效抑制HIV-1 R5菌株的体外复制，该菌株使用CCR5作为共受体。先前的研究表明，从不同个体获得的外周血单核细胞或CD4 +淋巴细胞分泌RANTES的能力差异很大，这促使Liu等人提出（1999）分析了日本272名HIV-1感染者和193名非HIV-1感染者中RANTES基因的上游非编码区，该区域包含与RANTES启动子活性有关的顺式作用元件。他们发现了2个多态位点，其中1个与未经HIV-1感染的个体在未治疗期间CD4 +淋巴细胞耗竭率降低有关。RANTES基因的-28G突变（187011.0001）发生在未感染HIV-1的日本人群中的等位基因频率约为17％，并且对HIV-1感染的发生率没有影响。RANTES启动子活性的功能分析表明，-28G突变增加了RANTES基因的转录。综上所述，这些数据表明，-28G突变增加了HIV-1感染者的RANTES表达，从而延迟了HIV-1疾病的进展。

An等（2002年）在5个AIDS人群中测试了4个RANTES SNP及其单倍型对HIV-1感染和AIDS进展的影响。17号染色​​体上的RANTES基因区域中的三个SNP（启动子中的403A，第一内含子中的In1.1C和3-prime UTR中的3-prime 222C）与HIV-1感染的频率增加相关。In1.1C SNP等位基因嵌套在一个内含子调控序列元件中（168923T / C; 187011.0002），其显示出与核蛋白结合的差异等位基因和基因转录的下调。In1.1C等位基因或包括In1.1C的单倍型在非洲裔美国人，欧美人和综合人群中显示出与HIV-1感染者快速发展为AIDS的强烈显性关联。RANTES SNP对艾滋病进展的主要遗传影响来自下调RANTES In1.1C等位基因，尽管与相邻RANTES SNP连锁不平衡，包括较弱的上调RANTES启动子等位基因（-28G; 187011.0001），可以修改观察到的流行病学模式。携带In1.1C的基因型占非裔美国人快速发展的可归因风险的37％，这也可能是对非洲艾滋病发展的重要影响。In1.1C调节等位基因提供的RANTES转录减少与体内HIV-1遗传的增加相一致，从而加速了艾滋病的发展。

关联待确认

中岛等（2003年）分析了616名日本2型糖尿病患者的2个RANTES多态性（见125853），发现-28G等位基因与糖尿病性肾病（见603933）之间存在显着关联。

Konta等（2008）分析了4个CCL5多态性在2749个日本非糖尿病个体（rs2107538在启动子，rs2280789中的内含子1，rs3817655中的内含子2，和rs9909416 3贷到CCL5），并确定了4-SNP单倍型（GTTG，指定为“单倍型1 '）与尿白蛋白/肌酐比值升高显着相关（p = 0.001）。作者认为，CCL5的遗传变异可能是蛋白尿发展的共同因素。

Thio等（2008）指出95％的成年人从急性乙型肝炎病毒（HBV;参见610424）感染中恢复过来，并且在CCR5中携带32 bp缺失的患者中恢复的可能性增加（601373.0001），这导致受体功能失调。Thio等人通过比较181例持久性HBV感染者和316例已康复的个体（2008年）表明，CCR5中32-bp缺失与CCL5中一个功能性启动子多态性的较小等位基因-403G-A的组合与恢复显着相关（优势比= 0.36； P = 0.02）。没有在CCR5中删除32-bp的CCL5-403A与HBV恢复无关，在没有CCL5-403A的CCR5中删除32-bp的保护性很弱。Thio等（2008）指出-403A与细胞系中较高水平的CCL5相关。他们提出，由于-403A引起的过量CCL5与由于32 bp缺失引起的无功能CCR5受体结合，有利于从HBV感染中恢复。但是，Thio等（2008年）指出，他们无法完全消除CCR5中32-bp缺失的相互作用是由于另一个CCL5 SNP 524T-C而不是-403A的可能性，因为524C与-403A处于紧密的连锁不平衡状态。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001人类免疫缺陷病毒1型，疾病进展，受感染
CCL5，-28C-G
在一个大型的日本人群中，感染了HIV-1和未感染HIV-1的人群中，Liu等人（1999）在SCYA5基因的启动子-28位置确定了C到G转换。-28G等位基因在日本人口中的频率约为17％，似乎对HIV-1感染的发生率没有影响。然而，功能分析表明-28G突变增加了RANTES基因的转录。刘等（1999）建议-28G突变增加被HIV-1感染的个体的RANTES表达，从而延迟了HIV-1疾病的进展（参见609423）。他们表明，-28G突变与HIV-1感染者的CD4 +淋巴细胞耗竭率降低相关，因此证实了这种多态性延迟了HIV-1疾病的进展。

关联待定确认

中岛等（2003年）分析了616例日本人患有或不患有肾病的2型糖尿病患者CCL5基因的2个多态性（见603933），发现-28G等位基因与肾病之间存在显着关联（定义为存在白蛋白尿； p = 0.0268） 。判别分析显示，CCR5基因中的CCL5 -28G等位基因和59029A等位基因（601373.0006）均与肾病孤立且相互作用：携带-28G或59029A的患者的白蛋白尿百分比高2倍，而肾病则高3倍与没有任何变体的患者相比，携带两者的患者均更高。

.0002 1型人免疫功能低下的病毒，病情迅速恶化，感染者
CCL5、168923，T / C
An等人研究了RANTES基因中的7个SNP（2002年），其中一个是Intronic RANTES调节元件In1.1T / C（168923T / C）。他们发现，在非裔美国人中，携带In1.1C的基因型占迅速发展为AIDS的可归因风险的37％（请参见609423）。由于36％的非洲裔美国人携带In1.1C等位基因，因此In1.1C可能会对撒哈拉以南非洲的艾滋病流行产生重大影响。