威尔逊病; 肝退化

威尔逊病（WND）是由13q14号染色体上ATP7B基因（606882）中的纯合或复合杂合突变引起的。

威尔逊病是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是细胞内肝铜大量堆积，继而引起肝和神经系统异常。

De Bie等（2007）提供了威尔逊病的分子发病机制的详细审查。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在威尔逊（Wilson）病中，基底神经节和肝脏的变化分别以神经系统表现和肝硬化体征表达。该机制涉及铜代谢紊乱。在血清中发现低铜蓝蛋白（117700）。Shokeir和Shreffler（1969）提出了铜蓝蛋白在铜酶促转移至含铜酶（例如细胞色素氧化酶）中起作用的假说。支持该假说的是发现威尔逊氏病中细胞色素氧化酶活性显着降低和杂合子适度降低的发现。

Kayser-Fleischer环是角膜外围的深铜色环，经常在Wilson病中发现，并被认为代表铜沉积。Bearn和McKusick（1958）以及Whelton和Pope（1968）描述了威尔逊病患者指甲的蔚蓝月经。这些可能与凯氏-弗莱舍环具有相同的意义，并且可能是由相同的机理引起的。高钙尿症和肾钙化病在威尔逊病患者中并不少见。Litin等人首先报道了与这种疾病相关的高钙尿症（1959）。Wiebers等（1979）在54例威尔逊病患者中观察到7例肾结石。青霉素胺疗法伴有3例尿钙排泄减少至正常值，但3例仍存在高钙尿症（1989年）描述钙尿过多和肾结石病为威尔逊病的体征，并推测肾小管钙吸收不足。Hoppe等（1993年）描述了一个17岁的男性，有6年高钙尿症，肾钙化病和肾结石病的病史，最终诊断出了威尔逊病。

Bearn（1960）建议东欧的犹太人WND患者与其他患者组的不同之处在于，发病年龄较晚，疾病通常较轻，并且血清铜和血清铜蓝蛋白水平“特别容易恢复正常”。浓度。' Bonne-Tamir等（1990）对以色列的威尔逊病进行了全面分析。

根据对28个加拿大家庭的研究，Cox等（1972）提出威尔逊病至少有3种形式。以一种罕见的“非典型形式”，杂合子显示了铜蓝蛋白正常水平的约50％。该基因可能是德国-门诺派的衍生。在这两种典型形式中，杂合子具有正常的铜蓝蛋白水平，尽管可以通过减少放射性铜在血清和铜蓝蛋白中的再现来鉴定它们。作者称这两种“典型形式”为斯拉夫语和少年类型。斯拉夫型发病年龄较晚，主要是神经系统疾病。少年型发生在西欧人和其他几个族裔群体中，发病年龄在16岁之前，通常是肝病。Czaja等（1987）证实了4名威尔逊病患者（对照组的44％）的铜蓝蛋白基因转录降低。新生儿血浆中铜蓝蛋白水平低是正常现象（Shokeir，1971）。

在以色列，Passwell等人（1977）观察到，阿拉伯患者比犹太患者发病年龄更早，病程更重。在两个族裔的家庭中，发病年龄和疾病类型均显示出密切的相关性。因此，作者得出结论，种族间的差异可能反映了不同的突变。

Fitzgerald等（1975）描述了一个57岁的肝病男子，他们得出的结论是威尔逊病。罗斯等（1985年）描述了一名患者，该患者在51岁时出现肝脾肿大，在52岁时出现手震，在55岁时难以手敏捷。Wilson病的诊断是在58岁时根据尿液，血清，和肝铜研究以及肝脏组织学，尽管没有Kayser-Fleischer环。患有肝病且无神经系统体征的30岁以上患者通常不考虑Wilson病。Danks等（1990）报告了4例此类病例：2名男性，分别为43和48，以及2名女性，分别为44和58岁。这位58岁的女士仅病了1周，并在36小时的急性肝肾衰竭中死亡。她的姐姐死于肝硬化和肝衰竭，享年28岁。饮酒很少或完全避免饮酒。没有一种已知的肝炎病毒可以被鉴定，也没有检测到自身抗体。

Kuan（1987）证明了心肌参与Wilson病的表现。威尔逊病中软骨钙化病和骨关节炎的发生可能是由于铜的积聚，类似于血色素沉着病的关节炎（HFE; 235200）（Menerey et al。，1988）。

Starosta-Rubinstein等（1987）将临床表现与大脑磁共振成像（MRI）的发现相关联。Van Wassenaer-van Hall等（1995）也使用了头颅MRI研究WND患者。尽管在MRI扫描中最显着的发现是广泛性脑萎缩中基底节的异常，但他们还注意到某些WND患者，尤其是在齿下丘脑，桥小脑和皮质脊髓束中有细微的白质异常。

Ferlan-Marolt and Stepec（1999）来自斯洛文尼亚，报道了一名24岁妇女，患有暴发性威尔逊型肝炎，并伴有溶血性贫血，并在数周内死亡。据说Kayser-Fleischer环不存在，直到生命的最后几天发生肝衰竭拍打性震颤之前，没有神经系统异常。

Gu等（2000）研究了威尔逊病肝脏组织的线粒体功能和乌头酸酶活性，并将结果与​​一系列健康对照和无威尔逊病患者的结果进行了比较。有证据表明，威尔逊病患者肝脏中存在严重的线粒体功能障碍。酶活性降低如下：复合物I降低62％，复合物II + III降低52％，复合物IV降低33％，乌头酸酶降低71％。这些缺陷似乎不是由于使用青霉素，胆汁淤积或肝细胞合成功能差所致。Gu等（2000年） 他说，酶缺陷的模式表明，可能通过线粒体铜积累介导的自由基形成和氧化损伤在威尔逊病的发病机理中很重要，其结果为研究在威尔逊病中使用抗氧化剂提供了理论依据。

分别以铁和铜的肝沉积过多为特征的威尔逊病和血色素沉着病（235200）均会产生氧化应激并增加患肝癌的风险。由于非肿瘤性人体组织中p53突变的等位基因（191170）的频率可能是羟自由基损伤的生物标志物，并鉴定出罹患癌症风险增高的个体，Hussain等人（2000年）确定了来自WND和血色素沉着病患者的非肿瘤肝组织中p53突变等位基因的频率。与正常对照组的肝脏样本相比，在肝脏中发现第249位密码子从G：C到T：A的转化频率更高，在第250密码子处从C：G到A：T的转化频率和从C：G到T：A的转化频率更高在WND病例的组织中，在血色素沉着病病例的肝脏组织中也发现249位密码子从G：C到T：A的转化率更高。60％的WND和28％的血色素沉着病病例在肝脏中也显示出可诱导型一氧化氮合酶的更高表达，这表明一氧化氮是氧化应激增加的来源。

Hedera等（2002年）报道了一名13岁的男性，患有Wilson病，在病程早期表现出白脑病。MRI显示基底神经节以及额叶的整个皮质下白质信号强度增加，随后扩展至顶叶和枕叶。

竹下等（2002年）调查了2个威尔逊氏病家族，其中同胞表现出不同的临床表型和发病年龄。在第一个家庭中，第二个和第四个男孩分别在16岁和28岁时表现出威尔逊病的神经系统类型发作，第一个女孩在38岁时表现出肝病类型。在家庭2中，第二个男孩在32岁时表现出神经系统症状，并被诊断出患有威尔逊氏病。在家庭筛查中发现这名35岁的第一个女婴患有肝型。在两个家庭中，受影响的个体都是复合杂合子，用于ATP7B基因的突变。在第一个家族中，突变为R778L（606882.0009）和R919G（606882.0014）。在第二个家族中，突变是2511delA（606882.0015）和A874V（606882.0016）。

Hlubocka等（2002年）研究了42例Wilson病患者（19例男性和23例女性，平均年龄34 +/- 10岁）和42位年龄和性别相匹配的健康志愿者。所有受试者均接受了完整的超声心动图检查；对23名威尔逊病患者进行了24小时动态心电图监测。与健康受试者相比，患有Wilson病的患者的室间隔和左心室（LV）后壁厚度增加。尽管两组的左心室质量指数没有差异，但与对照组相比，威尔逊病患者的相对左心室壁厚明显增加。9例患者（21％）出现同心LV重塑，1例患者出现LV肥大。两组的舒张期充盈和瓣膜异常的发生率相当。

Jung等（2005年）报道了一名17岁的韩国男子，患有Wilson病，在出现更多典型症状之前至少有6个月出现多发性神经病。最初的症状包括间歇性感觉异常和手足无力，感觉检查正常。神经传导研究和腓肠神经活检与脱髓鞘和轴突混合神经病变一致。青霉素，硫酸锌和维生素B6的治疗导致临床改善。

▼ 诊断
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Chowrimootoo等（1998年）通过测量健康成年人和Wilson病患者的新生儿脐带血样本和静脉血中的铜蓝蛋白亚型，研究了Wilson病的新生儿诊断。在所有新生儿标本中总铜蓝蛋白水平均降低。然而，仅在威尔逊病患者中血浆同工型显着降低或不存在，而在健康新生儿和威尔逊病患者中胆道同工型均降低。作者评论说，测量脐带血或干血斑中的铜蓝蛋白同工型可以在新生儿发生实质性组织损伤之前对此病进行新生儿诊断。

Gow等（2000年）报告了他们在1971年至1998年期间在澳大利亚2个中心所见的30例诊断为威尔逊病的患者的详细经验。22例患有慢性病的患者；诊断时的年龄为7至58岁。这些患者中只有14名（64％）患有凯塞尔-弗莱舍环；其中5例血清铜蓝蛋白浓度低且尿铜排泄正常，2例铜蓝蛋白水平正常且尿铜排泄高，而7例血清铜蓝蛋白水平低和尿铜高排泄是经典的组合。8例出现暴发性肝功能衰竭，诊断年龄为11至54岁；其中只有6个具有Kayser-Fleischer环，7个具有低血清铜蓝蛋白，其中4个具有升高的尿铜排泄。其他的都是无尿的。检查这8位患者的肝脏，Gow等（2000年）评论说，威尔逊病的诊断取决于对铜代谢异常的临床和实验室证据的评估，但没有一个单独的特征可以可靠地分离出来。此外，作者建议，任何年龄，肝或神经系统异常的患者均应考虑威尔逊病。

Firneisz等（2001）描述了死者的电动剃须刀上残留的皮肤细胞的基础上，对威尔逊病的死后诊断。Foye（2001）和Kuruvilla（2001）使这些作者承担了责任，并指出该男子的DNA没有添加新信息，因为在该男子的父亲和两个孩子中发现了相同的突变。Foye（2001）评论说，随着可用测试的增加，“我们必须始终记住在每个案例中首先停止，并问不仅可以进行特定的测试，还可以询问是否应该进行。” 库鲁维拉（2001）他指出，该男子去世前至少有10年出现运动障碍，并以帕金森氏病症状和轻微的肝硬化表现为医生。由于100％的威尔逊病中枢神经系统表现患者中都存在Kayser-Fleischer环，因此对所有怀疑患有这种疾病的患者都必须进行神经眼科裂隙灯评估，并且具有成本效益。

Ferenci（2006）回顾了威尔逊病患者ATP7B基因突变的地理分布，以改善威尔逊病的遗传诊断。来自欧洲的患者中最常见的突变是H1069Q（606882.0006）。在撒丁岛，5-prime区（606882.0010）独特的15 bp缺失很常见。M645R（606882.0020）在西班牙很常见，R778L（606882.0009）在东亚患者中经常见到。Ferenci（2006）还提出了诊断Wilson疾病的临床算法。

产前诊断

Cossu等（1992）证明了如何利用侧翼标记通过这种疾病的连锁原理进行产前诊断。在给出的例子中，胎儿受到影响的概率估计仅为0.007。

▼ 临床管理
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Sokol等（1985年）通过原位肝移植成功治疗了一名13岁的暴发性威尔逊病女孩。Polson等（1987年）报道了原位肝移植后3或4个月内神经功能的显着改善。然而，瓜里诺等（1995年）发表了一个原位肝移植治疗的病例，该患者发生术后中央桥脑和桥骨外髓鞘溶解，然后在肝移植后19个月继续出现新的锥体外系症状。

Lingam等（1987）表明，威尔逊病患儿的神经系统异常可以在一定程度上逆转。在某些患者中，由于后一种药物的不良反应，有必要用三亚乙基四胺（TETA）代替青霉素。威尔逊病可以通过3种药物中的任何一种有效地治疗：D-青霉胺，三烯或乙酸锌（Brewer等，1987）。布鲁尔等（1994）描述了通过对同胞的筛选确定的13例有症状的患者用醋酸锌成功治疗的方法。响应数年锌疗法后的肝铜水平可能保持不变，下降或暂时上升。这反映了锌诱导的肝金属硫蛋白，将铜隔离在无毒的池中。肝铜水平不应用于治疗。锌疗法可很好地保留肝功能，Brewer等人（2005年）（1994年）观察到这13名患者没有锌毒性。布鲁尔等（1994）报道没有患者出现与威尔逊病有关的症状。然而，郎等（1993）报道了一名30岁的患者，在锌治疗的第一个月末恶化，死于肝昏迷。Hoogenraad（1994）对锌在Lang等人的病情恶化中起因果作用表示怀疑（1993）。

Devesa等（1995年）描述了一个健康的新生儿顺利分娩，该妇女患有Wilson病，由于使用D-青霉胺会导致肾病发展，一直服用口服铜螯合剂曲恩汀（三亚乙基四胺二盐酸盐）。Hartard和Kunze（1994）报道了在妊娠前3年和妊娠期间用D-青霉胺和硫酸锌治疗的Wilson病患者成功妊娠。

布鲁尔等（1998年）提供了对141例有症状和症状前的威尔逊病患者维持锌治疗的长期随访数据。根据这些数据，他们得出结论，锌是唯一有效的疗法，而且毒性低。作者还提供了有关儿童和威尔逊氏病孕妇锌治疗的有限数据，这些数据也提示疗效和低毒性。

LeWitt（1999）观察到，“尽管威尔逊氏病的治疗遵循所有临床神经病学中某些最合乎逻辑的治疗策略，但从大脑（及其他部位）去除铜的最佳方法尚未达成共识。” 文章沃尔什（1999年），谁捍卫了使用青霉胺，和布鲁尔（1999）指出，青霉胺的作用，现在在其使用的第五个十年，依然很大争议的问题。Brewer（1999）建议青霉素不能用作威尔逊病的初始疗法。他列举了许多由青霉素胺引起的病情恶化。他赞成将醋酸锌用于Wilson病的维持治疗，并提到其他替代疗法。

通过遗传分析，吴等（2003）确定了17名症状前的威尔逊病患者。对14名锌患者进行3至5年的预防性治疗导致尿铜水平降低，这表明铜代谢的有效控制。到研究期结束时，没有患者出现Wilson病的临床症状或锌疗法的不良反应。相比之下，拒绝治疗的3例患者有症状的疾病进展。Wu等（2003年）得出结论，对有风险的个体进行症状前DNA诊断和锌疗法是有效的治疗方法。

表现出神经系统表现的威尔逊病患者很难治疗，因为青霉素通常会使他们的神经系统恶化，而锌则起效缓慢。布鲁尔等（2003年）对55名未经治疗的神经系统性Wilson病患者进行了开放标签研究，并用120至410 mg / day的四硫代钼酸盐治疗了8周，然后随访3年。仅2例接受四硫代钼酸盐治疗的患者（4％）表现出神经功能恶化，而青霉素胺治疗的患者估计为50％。22名新患者中有5名表现出骨髓抑制作用，而3名表现出转氨酶升高。这些指趾高于最初的33名患者，似乎主要是由于剂量增加更快。布鲁尔等（2003年）得出的结论是，四硫代钼酸盐在具有神经系统表现的Wilson病患者中显示出优异的疗效。随着剂量的快速增加，可能会发生骨髓抑制或转氨酶升高的不利影响。

在一项对48例威尔逊病神经系统表现的患者进行的随机对照双盲研究中，布鲁尔等人（Brewer等人）进行了研究（2006年）得出结论，在保持神经功能方面，四硫代钼酸盐比曲安汀是更好的选择。在为期8周的研究中，用Trientine治疗的23例患者中有6例（26％）表现出神经功能恶化，而用四硫代钼酸盐治疗的25例患者中有1例（4％）表现出神经功能恶化。

Alvarez等（2010年）描述了四硫代钼酸盐（TM）如何抑制调节铜生理的蛋白质。晶体学结果表明，具有金属伴侣蛋白Atx1（602270）的药物复合物具有令人惊讶的稳定性，其形成是通过硫桥联的铜-钼簇的形成，使人联想到钼和铁硫蛋白中的簇。光谱研究表明该簇在溶液中是稳定的，并且对应于从TM治疗的Wilson病动物模型中分离出的生理簇。最后，机理研究表明，药物金属伴侣蛋白抑制了铜转运蛋白之间的金属转移功能。Alvarez等（2010年） 得出的结论是，他们的结果与其中TM可以直接和可逆地下调铜向分泌型金属酶的传递的模型一致。

▼ 测绘
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Frydman等人在一个具有近两代受感染者的大型近交亲属中（1985）研究了WND与27个常染色体标记的连锁。在WND和13号染色体上的酯酶D的连锁连接处，在theta = 0.06处的lod得分为3.21。在theta = 0时，最大lod得分为1.48，在theta = 0.04时，最大lod得分为4.55。Bonne-Tamir等（1985，1986）证实WND的连杆和酯酶d由另一种自交基，2-无关名德鲁兹亲缘族的研究。在theta = 0.03时，lod得分总和为5.49。Bonne-Tamir等（1986）通过证明与13号染色体上DNA标记的连锁关系，证实了Wilson病的定位。他们的研究表明，WND位点位于ESD位点的远端。Yuzbasiyan-Gurkan等（1988）证实了与13号染色体上标记的连锁，在威尔逊病与D13S1连锁方面，在theta = 0.06的最大lod得分为2.189。西班牙裔是一个非常有用的血统书。在一个谱系中，患病人群的血清铜蓝蛋白水平处于正常或较低水平（仅在WND患者中约有15％的发现），lod评分为阴性。先证者没有口服避孕药，也没有已知的铜蓝蛋白诱导因子。这个家庭有俄罗斯犹太背景。通过遗传连锁研究，Bowcock等（1988）WND位点的分配范围缩小到13q14-q21。Farrer等（1988）探索了使用链接的遗传标记识别携带者，正常人和症状前受影响的人。发现杂合子中血清铜浓度的平均值平均显着降低，但是血清铜浓度变化的其他来源要大得多，因此无法使用血清铜进行载体检测。与WND基因型无关的家族成分似乎是影响未患病人群血浆铜蓝蛋白水平变化的主要因素。菲格斯等（1989）未发现与ESD重组，并发现与多个RFLP的关联。有了ESD和1个紧密相连的RFLP，他们可以确定携带者的身分，也可以排除大多数未受影响同胞的纯合性。WND基因座在13q14时与ESD的关联首先通过使用中东起源的酯酶D的同工酶多态性研究得到了证实。Houwen等人使用ESD cDNA检测到的RFLP（1990）在分析西北欧洲起源的17个家庭时，不能证实这种报道的紧密联系。然而，在与标记D13S12连锁的63个基因片段中未检测到交叉，该标记位于13q21的更远端。数据确认WND分配给13q14-q21。但是，它的定位似乎比ESD更远。在对20个家庭的研究中，Scheffer等（1992年）发现D13S31是最接近的近端标记，D13S55和D13S26是最接近的远端标记。他们确定了一个家族中WND与D13S31之间的交叉，另一个家族中WND与D13S55之间的交叉。这些交叉位点可以用作新染色体13q14-q21标记的参考点，以更准确地绘制WND基因座。Kooy等在荧光原位杂交研究中使用D13S31和D13S59（分别是WND基因座的最接近的近端和远端标记）（1993）确定威尔逊病的病源位于q14.3和q21.1的交界处。在51个患有Wilson病的家庭中，Thomas等人（1994）研究了CA二核苷酸重复多态性在13q14.3区域的DNA单倍型。他们发现3个标记（D13S314，D13S133和D13S316）在带有WND突变的染色体上显示出非随机分布。他们还发现，这3个标记的单倍型在北欧家庭的WND和正常单倍型之间具有非常显着的差异。

▼ 分子遗传学
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Bull等（1993年）确定了2例威尔逊病患者，他们在ATP7B基因编码区（606882.0001）内纯合7 bp缺失。Tanzi等（1993）确定的4个突变在Wilson病无关人员的ATP7B基因：2个的错义突变（606882.0002 - 606882.0003）和2个移码突变，导致截短的基因产物（606882.0004 - 606882.0005）。在主要来自美国的50个无关家庭，俄罗斯的18个无关家庭以及西西里岛的5个无关家庭中发现了这种突变。显然，Bull等（1993）和Tanzi等（1993） 曾孤立分离出同一基因，该基因令人信服地是威尔逊氏病的一个突变体。

托马斯等（1995）回顾了在ATP7B基因中发现的突变。他们的发现表明，威尔逊病发病年龄跨度较大，可能比以前认为的典型年龄还要宽。在鉴别诊断中可能不考虑威尔逊病的时候，完全破坏基因的突变会在儿童早期产生肝病。

Petrukhin等（1993年）确定了跨越威尔逊病地区的YAC，并由此衍生出粘粒重叠群。从粘粒中产生了13个微卫星标记，并用于研究遗传平衡（连锁不平衡； LD）。在来自俄罗斯农村的28个家庭，来自撒丁岛的43个家庭以及主要来自北美和欧洲裔的67个家庭中，在这些标记物和WND基因座之间检测到强LD。根据他们的单倍型和突变分析，Petrukhin等人（1993）预测，所有威尔逊病突变中大约有一半将在美国和俄罗斯人口中罕见。

鉴于难以在跨越超过80 kb的基因组DNA的基因中寻找突变，单倍型数据对于指导突变检测非常重要。托马斯等（1995年）做了58个家庭的威尔逊病基因区域单倍型。这些单元型结合了3个标记（D13S314，D13S316和D13S301），通常对每种不同的突变都具有特异性。单倍型数据表明，仍可能有多达20个突变未被发现。到那时为止，总共鉴定出25个致病突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gromadzka等（2005）研究了142名波兰威尔逊病患者，并确定了ATP7B基因的26个突变：11个截短，14个错义和1个剪接位点突变。与具有2个错义突变的个体相比，等位基因上具有1或2个截短突变的患者的血清铜和铜蓝蛋白水平较低，并且在疾病的首发症状出现时年龄较小，且截短突变对表型的影响与剂量有关。Gromadzka等（2005年）发现ATP7B突变类型与初始疾病表现模式（神经，肝或混合疾病）之间没有关联。

▼ 人口遗传学
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估计威尔逊病的全球患病率约为百万分之30，其基因频率为0.56％，载波频率为90分之一，撒丁岛的患病率似乎更高，大约10-12每年确定新病例。菲格斯等（1995）分析了突变并确定了127名受威尔逊病影响的地中海血统患者的染色体单倍型：39名撒丁岛人，49名意大利人，33名土耳其人和6名阿尔巴尼亚人。撒丁岛有5种常见单倍型，意大利人有3种，特克斯族有2种，分别占Wilson病染色体的85％，32％和30％。他们确定了16个新突变：8个移码，7个错义突变和1个剪接缺陷。此外，他们检测到5个先前描述的突变，例如his1070-gln（606882.0006），占非撒丁岛地中海种群WND染色体突变的13％。

在撒丁岛种群中，一种单倍型占WND染色体的55％（Figus等，1995）。Loudianos等（1999年）表征了WND基因的推定启动子和5个引物的非翻译区，并在撒丁岛最常见单倍型WND患者中对该区域进行了突变分析。他们在所有具有这种常见单倍型的染色体中检测到一个由15个核苷酸的缺失引起的单一突变（606882.0010）。通过添加此突变，在撒丁岛的92％的WD染色体中发现了分子缺陷。

Loudianos等（1998年）对59位地中海起源的患者进行WND基因突变筛选：26位意大利大陆人，22位撒丁岛人，9位土耳其人和2位阿尔巴尼亚人。他们发现了31个新颖的突变和3个已知的突变。大多数患者是复合杂合子。由于存在许多致病突变，因此应通过突变和连锁分析相结合的方式对威尔逊病进行临床前和产前诊断。

Kim等（1998年）在韩国威尔逊病患者中发现了ATP7B基因的3个新突变。其中8位无关患者中有6位发现arg778至leu（606882.0009），等位基因频率为37.5％。

Ha-Hao等（1998）对33名德国人和10名与古巴无关的威尔逊病患者进行了突变分析。常见的his1069-to-gln（606882.0006）突变占德文系列所有WND染色体的42％，单倍型C被发现对该突变具有高度预测性。确定了六个先前未描述的WND基因突变。在15名德国WND指数患者和3名同胞中，可以确定两个WND突变，并尝试进行基因型与表型的相关性。His1069到gln突变纯合的患者显示了几乎完整的临床表现。因此，在这项研究中，his1069到gln的突变与晚期神经系统表现无关。

冈田等（2000年）分析了41个与日本威尔逊病无关的家族中的ATP7B基因，其中包括47名患者。他们确定了21个突变，其中9个是新突变。

Garcia-Villarreal等（2000年）在来自西班牙加那利群岛的18例威尔逊病患者中发现了ATP7B基因（L708P；606882.0023）的创始人突变。12名患者是纯合子突变。纯合患者倾向于平均年龄为16岁的神经系统表现。据估计，L708P突变是在西班牙之前的56年前在大加那利岛发生的。Garcia-Villarreal等（2000年）估计加纳利群岛的威尔逊病患病率为每2600人中有1人。

Olivarez等（2001年）进行了估计在美国高加索人口中威尔逊病的发病率。他们使用来自4项研究的数据确定美国高加索威尔逊病患者中约三分之一的威尔逊病突变是his1069-gln（606882.0006）。然后他们确定了来自2,601名美国白种人新生儿的随机DNA样本中此突变的频率为0.285％。乘以3得到的Wilson病杂合子估计频率为0.855％，等位基因频率为0.428％，即0.00428。这些数据表明，威尔逊病的发病率约为55,000例婴儿中的1例。95％的置信区间相当宽泛，范围从18,000例中的1到700,000例中的1例。

玛格丽特等（2005年）分析了40名与威尔逊病无关的西班牙患者，并在35名（87％）患者中发现了ATP7B基因的21种不同突变。M645R（606882.0020）突变特别普遍，在22名患者（55％）中发现，他们都是ATP7B基因突变的复合杂合子。在M645R合并无意义突变的6例患者中，该病发病较早，发生在5至14岁之间。

Gupta等（2005年）分析了来自62个无关家庭及其一级亲属的印度威尔逊病患者，并在ATP7B基因中鉴定出9个突变，其中5个是新突变。作者指出，预期会产生相似缺陷蛋白的不同突变的纯合子，在器官受累和疾病严重程度方面表现出极大的差异。在一个家庭中，两个具有相同突变染色体对的同胞具有明显不同的表型。Gupta等（2005年）建议可能尚未确定的修饰基因座解释威尔逊病患者中观察到的表型异质性。

Park等在120位无关的韩国威尔逊病患者中发表了研究（2007年）在ATP7B基因中鉴定出28种不同的突变，包括6种新突变。R778L（606882.0009）是最常见的突变，发生在39.2％的突变等位基因中。

Mak等（2008）对65例不相关的汉族威尔逊病汉族患者的ATP7B基因进行了测序，在129条染色体上鉴定了126个疾病等位基因（检出率97.6％）。在22条染色体中发现了最普遍的突变R778L。作者筛选了660名健康的香港汉族人群中的R778L和与R778L完全连锁不平衡的2310C-G SNP，并确定了这两者的3个携带者。在其余657个个体中均未发现任何变异。Mak等（2008年）计算出，在香港汉族人群中，威尔逊病的患病率为5400分之一，而东亚特定的R778L突变估计是在一个祖先的5500年之前发生的。

在韩国人口中，Park等人（2009年）发现，三个常见的ATP7B突变R778L，A874V（606882.0016）和N1270S（606882.0017）的组合载波频率为50分之一（2％）。从这个指趾推断，作者估计威尔逊氏病的携带者频率在韩国人口中大约为27分之一，这表明该疾病比美国高加索人口更为普遍。

Wang等（2011年）在73位中国威尔逊病患者中，有69位（69.86％）发现了38种不同的致病性ATP7B突变。最常见的突变是R778L，占突变等位基因的23.29％，第二常见的突变是I1148T（606882.0025），占突变等位基因的9.59％。

▼ 动物模型
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Li等（1991）发现生化和形态学证据表明，长埃文斯肉桂（LEC）大鼠是威尔逊病的真实模型。犬铜中毒是一种常染色体隐性遗传疾病，被认为是威尔逊病的真实模型。Yuzbasiyan-Gurkan等（1993）发现，在狗中，该疾病与RB1基因座（614041）之间（在13％重组内）或与ESD基因座（133280）（在5％复合内）无关。此外，在小鼠和人类基因组中都紧密连接的ESD和RB1在犬基因组中没有紧密连接。

在LEC大鼠中，急性肝炎在出生后约4个月自然发展，其临床特征与人类暴发性肝炎相似，有时是Wilson病的特征。这种经常致命的攻击的幸存者继续患有慢性肝炎，通常在12个月或更大的年龄发展为肝细胞癌。LEC大鼠肝脏中的铜异常高，可通过使用铜螯合剂（例如D-青霉胺）治疗来预防肝炎。Wu等（1994）克隆了大鼠基因的cDNA（Atp7b ; 606882）与人类Wilson病基因同源，并用于鉴定LEC大鼠基因中的部分缺失。该缺失去除了在3-prime端的至少900个编码区的碱基对，包括关键的ATP结合结构域，并延伸到了基因的下游。注意到该模型对于研究肝脏病理生理学，开发针对威尔逊病的疗法以及研究铜转运途径及其与其他重金属的可能相互作用的有用性。

Theophilos等（1996）克隆并测序了WND基因（ATP7B）的鼠同源物。他们在“有毒牛奶”（tx）小鼠Wd基因中显示了点突变。来自tx WND基因的编码序列与来自DL小鼠的序列相同，除了突变序列中的单个碱基改变（A4066G）。Theophilos等（1996年）报道说，这种碱基变化导致在拟议的ATP7B蛋白质第八个跨膜结构域内，met1356-to-val氨基酸取代。Theophilos等（1996）回顾了tx小鼠疾病的病理生理。他们指出，tx是常染色体隐性突变，会导致出生后第三周肝脏中铜的积累。幼犬出生时明显缺乏铜，而突变母亲的牛奶中铜缺乏，导致幼犬持续缺乏铜。作者指出，在缺陷小鼠的肝脏中观察到的病理学与在Wilson病中观察到的肝脏病理学有显着差异。Huang和Gitschier（1997）指出，其中突变水坝的牛奶严重缺乏铜的tx与“致命牛奶”（lm）相似，其中突变水坝的牛奶严重缺乏锌。似乎尚未对威尔逊氏病中人乳中的铜缺乏症进行调查。在小鼠的“致命牛奶”中突变的基因是锌转运蛋白4（602095）。

Menkes和Wilson病基因的小鼠同源物分别是斑驳（Atp7a; 300011）和有毒乳（Atp7b）基因。这些基因编码类似的铜转运P型ATP酶。它们在不同的成人组织中以反映疾病表现的模式表达。使用RNA原位杂交，郭等（1997）确定了小鼠胚胎发育过程中斑驳和有毒的牛奶转录物的分布。斑驳的基因在整个胚胎发生过程中都在所有组织中表达，并且在大脑的脉络丛中特别强。与以前在成年肝脏中缺乏或非常低表达的观察结果相反，斑驳在胚胎肝脏中表达。有毒乳基因的表达明显更明确，在中枢神经系统，心脏和肝脏中有早期表达。妊娠后期，在肝脏，肠，胸腺和呼吸道上皮（包括鼻咽，气管和支气管）中均清楚地看到有毒的牛奶转录物。在肺部，有毒乳汁的表达仅限于支气管，而斑驳的表达则弥漫。肝中有毒牛奶和杂色的肝表达都在实质中，而不是血细胞。这些结果表明，斑驳的基因产物主要在维持细胞铜水平的体内平衡中起作用，而有毒的乳汁基因产物可能专门参与了不同组织中不同铜蛋白的生物合成。

Buiakova等人使用同源重组破坏Atp7b基因的正常翻译（1999年）产生了一种小鼠菌株，它们是威尔逊病基因的纯合无效突变体。Atp7b无效的小鼠显示出逐渐积累的肝铜，到5个月大时，其积累水平比正常人高60倍。在纯合突变体的肾脏，大脑，胎盘和哺乳期的乳腺中也观察到铜浓度的增加，尽管来自突变体腺体的牛奶缺乏铜。大多数大于7个月大的动物都出现类似于肝硬化的形态学异常。纯合突变女性的后代发展出神经系统异常和铜缺乏的生长迟缓特征。新生儿纯合无效突变体的肝脏中的铜浓度显着降低。从而，

Terada等（1998）使用重组腺病毒介导的基因传递将人ATP7B cDNA引入LEC大鼠。免疫荧光研究和亚细胞分级研究揭示了转基因在肝脏中的表达及其在高尔基体中的定位。此外，由于LEC大鼠的全血纤溶酶的合成受到干扰，因此检查了全血纤溶酶的血浆水平，氧化酶活性和铜结合形式，以评估ATP7B蛋白在铜转运方面的功能。在接受ATP7B cDNA的LEC大鼠血浆中发现了全纤溶酶。Terada等（1998） 得出的结论是，引入的ATP7B蛋白可能在铜转运过程中与铜蓝蛋白的合成有关，而高尔基体可能是ATP7B蛋白表达其功能的部位。

通过研究贝德灵顿梗犬中常见的常染色体隐性铜中毒，van de Sluis等人（1999）确定了一个新的基因位点与进行性肝病有关。ATP7B基因定位于犬染色体22q11，CO4107是微卫星标记，与铜中毒密切相关，定位于犬染色体10q26。发现从含CO4107的BAC识别的转录序列与从人染色体2p16-p13表达的基因同源，该区域没有任何位置候选基因。

在小鼠肝细胞中，Lang等（2007）证明Cu（2+）诱导白细胞分泌活化的酸鞘磷脂酶（SMPD1; 607608），导致神经酰胺释放和红血球磷脂酰丝氨酸暴露，这是通过抑制Smpd1阻止的。在LEC大鼠中，Smpd1的缺乏或药理抑制作用阻止了Cu（2+）诱导的肝细胞凋亡，并保护了大鼠免于急性肝细胞死亡，肝衰竭和早期死亡。威尔逊病患者的血浆SMPD1水平升高，并且神经酰胺和磷脂酰丝氨酸阳性的红细胞组成性增加。Lang等（2007年） 结论认为，Cu（2+）通过激活酸性鞘磷脂酶和释放神经酰胺来触发肝细胞凋亡，提示在Wilson病中肝硬化和贫血的机制尚不明确。

▼ 历史
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1988年发表了对SA Kinnier Wilson博士的致敬以及对Wilson疾病的全面综述。参见Marsden和Fahn（1988），Critchley（1988），Wilson（1988）和Walshe（1988）。

Walshe（1996）回顾了威尔逊病治疗的历史背景，首先是存在实际问题的BAL，然后是令人失望的螯合剂EDTA，最后是青霉素（Walshe，1956）。几乎在一夜之间，威尔逊病就成为为数不多的能有效治疗的遗传性代谢疾病之一。如此成功的事实证明，锌盐可能会阻塞肠道中的铜，并具有治疗价值，这一事实几乎没有引起注意。Hoogenraad和van den Hamer（1983）描述了它的用法。1970年代开发的第三种“脱铜剂”是三亚乙基四胺，即二盐酸盐（曲安汀）。沃尔什（1996）指出开始治疗时的一个主要且可能是出乎意料的问题是给出“合理准确的预后”。这可能与大量不同的突变和可能的化合物杂合子有关，导致不同的临床症状和对治疗的不同反应。他提出了一个问题，即开始治疗后某些患者最初出现的恶化可能是由于自由基释放超过了人体清除自由基的能力所致。他指出，同时施用自由基清除剂（例如α-生育酚）可能有助于消除该问题。