Coffin-Lowry综合征

有证据表明棺材-Lowry综合征（CLS）是由Xp22染色体上的RSK2基因（RPS6KA3； 300075）突变引起的。

Coffin-Lowry综合征是X连锁精神发育障碍的一种罕见形式，其特征是在受影响的男性和某些携带者女性中，骨骼畸形，生长发育迟缓，听力障碍，阵发性运动障碍和认知障碍（Kesler等，2007）。

Hendrich和Bickmore（2001）综述了人类疾病，它们具有染色质结构或修饰的常见缺陷，包括ATR-X谱图谱（301040），ICF综合征（242860），Rett综合征（312750），Rubinstein-Taybi综合征（180849） ）和棺材综合征。

Pereira等（2010）提供了棺材-Lowry综合症的回顾。

RPS6KA3基因的突变也可引起非综合征性X连锁智力低下19（MRX19; 300844），这是一种轻度的疾病，无骨骼异常。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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如Coffin等所述（1966年）在两个不相关的青春期男孩中，CLS的特征是智力发育迟缓，有特殊的眼科鼻子，大耳朵，锥形的手指，X射线检查的鼓槌末端指骨和鼻骨。女性亲属中次要表现的出现表明有遗传基础。Procopis and Turner（1972）报道了一个家庭，其中有四个兄弟患有完全综合症，几个女性亲戚的手指异常，轻度智力低下。X连锁显性遗传很可能。Lowry等（1971年）他描述了一种新的智力低下综合症，其身材矮小，骨龄发育迟缓，肌张力低下，手指逐渐变细，以及以超视，尖锐的鼻孔和突出的额叶为特征的相。逮捕性脑积水也可能是特征。该疾病已遗传了3代，没有发生男性间遗传。Temtamy等（1975）值得一提的是证明了科芬和洛瑞所描述的综合征实际上是相同的，这在医学遗传学中是罕见的经验，在医学遗传学中，具有相似表型的实体分离更为频繁。在他们的家庭中，球茎逐渐变细的手指的外表令人震惊。受影响的男性嘴唇和嘴巴张大。Kenyon（Temtamy等人，1975年报道）在成纤维细胞中发现了电子显微镜的变化，即单膜限制夹杂物。

至少在表面上与威廉姆斯综合征（194050）相近的表面相似性在Hunter等人发表的照片中很明显（1982）。亨特等（1982）没有发现在他们的患者中溶酶体原发性疾病的证据。

Hersh等（1984）被感动的前臂明显丰满作为棺材-劳里综合征的早期迹象。骨骼正常，饱胀是由于皮下脂肪增加。他们还说明了受影响的男性和杂合子的手指的近端较宽，远端逐渐变细。婴儿的手有浮肿的外观。Young（1988）描绘了患有这种疾病的两对兄弟姐妹的面部特征。其中一个兄弟患有严重的脊柱后凸畸形。藤等（1986年）引用了证据表明CLS中存在硫酸蛋白皮肤素。他们进一步表明，这种疾病的弱点是神经源性的而不是肌病性的，与溶酶体贮积病相一致。Gilgenkrantz等（1988）详细描述了来自5个欧洲中心的7个家庭。

Machin等（1987年）报道了一个分别在28岁和22岁去世的姐妹和兄弟的病理发现。发现内脏神经病变是广泛性肠憩室疾病的基础。还发现了由腱腱融合和变短引起的二尖瓣关闭不全和全肺气肿。Massin等（1999年）描述了至少8岁的男孩患有Coffin-Lowry综合征的充血性心力衰竭的反复发作。对二尖瓣进行手术修复。

宫崎等（1990年）描述了Ligamenta flava的钙化，这导致了颈椎管的明显狭窄，从而导致了颈椎神经根病。生化分析表明，糖胺聚糖代谢的改变是褐变黄铁钙化的致病因素。石田等人在20多岁的20岁的男性中发现了Coffin-Lowry综合征（1992年）观察到由于焦磷酸钙二水合物晶体沉积病而导致的黄韧带钙化引起的脊髓病（118600）。这被解释为进一步的证据，表明CLS中存在胶原蛋白和蛋白聚糖的代谢异常。他们强调并说明了这些情况下特殊的弯腰姿势和明显的颈椎前凸，以及手指和浓密嘴唇的变化。

Hartsfield等（1993）报道了7例CLS患者的感音神经性听力障碍。其中一名患者的乳牙早脱落。Sivagamasundari等（1994年）提出了3代谱系，将Coffin-Lowry综合征与2例轻度受影响的女性和3例重度受影响的男性分隔开。两名轻度受影响的女性均患有抑郁症精神病，所有三名严重受影响的男性均患有感音神经性耳聋。作者想知道抑郁症精神病是巧合还是相关。他们提到了Partington等人在Coffin-Lowry血统书中报道的2例以前的2例其他女性抑郁症精神病的报告（1988）和Haspeslagh等（1984）。

中村等（1998年）描述了一个16岁的女孩，其CLS和跌落发作完全表现出来。由于突然的意想不到的触觉或听觉刺激，患者的腿部肌肉张力瞬间丧失。这可能代表与CLS相关的不寻常类型的惊吓反应。

Hunter（2002）对6例Coffin-Lowry综合征患者和1例携带母亲的患者进行了20年的随访（1982）。Hunter（2002）还总结了已报道的Coffin-Lowry综合征患者的重要临床并发症：过早死亡，通常是心血管并发症；进行性脊柱后凸畸形，可能会损害活动能力和心肺状况；脊柱狭窄，可能引起神经系统症状；并可能会误认为是癫痫发作。注意到牙列畸形，听力丧失和眼部异常，以及携带者女性中精神病的过量提示。

Simensen等（2002年）研究了2个非裔美国人家庭的受影响成员的认知功能，其中CLS是由RSK2基因中的340C-T转变引起的（300075.0006）。受试者包括6位受影响的男性，7位携带者的女性，3位正常的男性和3位非携带者（正常）的女性。未受影响的家庭成员充当对比/比较队列，以控制可能影响智力的社会经济，社会文化和遗传变量。正常人，携带者和患病个体的队列平均综合智商分别为90.8、65.0和43.2。

Fryssira等（2002年）描述了一名女性CLS完全成熟的女性患者，其表现为面部畸形，手指变细和骨骼畸形（眼部凹陷和脊柱后凸畸形），发现其具有RSK2基因的剪接位点突变（300075.0015）。她的整体智商为53。在9岁时，出现了类似瘫痪症的现象，其特征是突然突然且可逆的肌肉张力丧失而又没有意识丧失。Fryns和Smeets（1998）在CLS中描述了Cataplexy 。

Facher等（2004年）描述了一个14岁男孩，其身体和发育发现与Coffin-Lowry综合征一致，他们在其中发现了RSK2基因核苷酸1428的3 bp缺失（300075.0018）。该患者与众不同之处在于，由于限制性心肌病，他出现相对突然的充血性心力衰竭症状。心肌内膜活检显示非特异性肥大性心肌细胞改变与心肌病一致。作者指出，这是棺材-Lowry综合征中首例有记录的限制性心肌病病例。

Wang等（2006年）报道了一名患有CLS的妇女，该妇女有2个受影响的女儿和1个受影响的儿子。所有患者均具有典型CLS表型的中度至重度智力低下。对3名儿童进行的脑MRI研究显示，皮质深部白质异常，胼胝体变薄，小脑ver部发育不良和侧脑室不对称。MRI表现的严重程度与智力低下的严重程度相关。

凯斯勒等（2007年）检查了2个CLS家庭的大脑形态。一个家庭包括一个32岁的带载体的母亲和她的2个9岁和11岁的儿子；第二个家庭包括7岁的双胞胎女性双胞胎和4岁的受影响男性。与年龄匹配的对照组相比，所有患有CLS的个体的总脑容量均明显减少。受影响最大的区域是颞叶，小脑和海马，个体的这些区域的体积增大或减小。凯斯勒等（2007年）将这些发现解释为CLS患者早期神经发育改变，神经元组织破坏和可塑性破坏的证据。

临床变异

Manouvrier-Hanu等（1999年）报道了2例轻度CLS的男性同胞，他们在RSK基因的第7外显子上有一个错义突变（300075.0011）。该表型与众不同之处在于，智力低下和其他特征的程度比所报道的要轻。两个男孩都有肌张力低下，大头畸形，畸形棘突和宽大的脚趾。此外，一个男孩患有色素异常，另一个男孩的肛门位于前方。根据这些发现，诊断为FG综合征（305450） 被考虑。随着男孩的成长，大头畸形减少，前臂丰满和手指逐渐变细，并且相间的鼻孔变粗和下唇外翻变粗，因此考虑诊断CLS。通过突变分析证实了该诊断。

▼ 诊断
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Merienne等（1998）评价了免疫印迹法和RSK2激酶测定法，作为使用培养的淋巴母细胞或成纤维细胞系对Coffin-Lowry综合征的诊断测试。Western blot分析未能在6例患者中检测到RSK2蛋白，表明存在截短的蛋白。在4名患者中证实了这一结论，其中鉴定了所有导致翻译过早终止的原因突变。在Western印迹上显示正常量的RSK2蛋白并测试了RSK2磷酸转移酶活性的4名患者中，有1名的活性受损。该患者的RSK2 cDNA序列分析表明，假定的磷酸化位点发生了突变，这对RSK2活性至关重要。Merienne等（1998） 得出的结论是，这两种方法都是诊断Coffin-Lowry综合征的可靠且快速的方法，并且至少，Western印迹分析可直接用于直接从血样中提取的淋巴细胞蛋白。

▼ 测绘
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Hanauer等（1987，1988）发现CLS到XP的DNA标记的连锁，表明CLS轨迹可以位于Xp22.3-p22.1区域。在该区域与2个标记的连锁关系，theta = 0.0时多点lod得分为2.2。Partington等（1988）重新研究了普罗科皮斯和特纳（1972）首先报道的家庭。他们发现，现在有3个世代的12个受影响的成员。他们亲自检查了其中的9个，并得出结论，CLS基因座位于DMD的远端。Biancalana等（1992）使用跨越Xp22.2-p22.1区域的7个RFLP标记将他们​​的研究扩展到16个家族。多点连锁分析将CLS基因座的最大多点lod得分设置为7.30，在7-cM间隔内，该间隔由一组紧密连接的标记DXS207-DXS43-DXS197定义在远端，而DXS274定义在近端。没有发现连锁异质性的证据。Biancalana等（1994）通过构建高分辨率连锁图谱定义了CLS基因的遗传定位。这项研究允许他们完善该区域其他5个基因的定位。Bird等人对英国家庭的交叉分析提出了建议（1995）CLS位点在Xp22中大约为3.4 cM，而DXS365是迄今确定的最接近的近侧侧翼标记。照片显示了脸部特征和手指逐渐变细的特征。

▼ 分子遗传学
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Trivier等（1996）证明了CLS患者的RSK2基因的缺失，无义和错义突变。该基因位于CLS基因所在的Xp22.3上，位于DXS365和DXS7161之间大约3 cM的间隔内。

McCandless等（2000）报告了一个患有科芬-劳里综合征的人，包括严重的智力低下，身材矮小，相貌粗糙，嘴唇pat裂和特征性的放射影像学手发现，其细胞遗传学上删除了10、46，XY，del染色体（10）（q25.1q25.3）。由于RSK2基因属于通过丝裂原激活的蛋白激酶级联反应参与细胞周期调控的基因家族的一部分（请参阅MAPK11; 602898），因此作者建议缺失区域可能存在与MAPK信号传导有关的基因。

Delaunoy等（2006年）分析了120例CLS患者的RPS6KA3基因，发现了45个突变，其中44个是新突变，证实了RSK2基因座的新突变发生率很高。作者指出，在超过60％的转诊筛查患者中未发现突变。Delaunoy等（2006年）指出，在迄今报道的128个CLS突变中，有33％为错义突变，15％为无义突变，20％剪接错误和29％短缺失或插入事件。据报道有4个大的缺失。突变分布在整个RPS6KA3基因中，大多数突变是私人的。

Pereira等人在一个具有临床表型的1.5岁男孩中，高度暗示了CLS，通过对来自基因组DNA的PCR扩增的RPS6KA3外显子进行测序，未发现突变（2007）通过直接测序RSK2 cDNA分析了该基因，并鉴定了外显子17至20的串联重复（300075.0019）。作者指出，这是RPS6KA3基因中首次报道的大重复，并指出当外显子筛选未能检测到突变时，免疫印迹分析或能够检测大基因组事件的分子分析对于CLS的明确诊断至关重要。

Lowry等报道，在源自患有科芬-洛里综合征的原始家族的受影响成员的细胞中（1971），Nishimoto等人（2014年）确定了RPS6KA3基因的框内缺失（300075.0022）。

▼ 基因型/表型的相关性
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残余RPS6KA3活性的水平似乎与表型的严重性有关。Merienne等（1999年）证明了非综合征性X连锁智力低下（MRX19；300844）患者的残余酶活性为10％至20％，这被认为可导致相对轻度的表型而无骨骼异常（300075.0010）。Field等报道的患者（2006年）非综合征性X连锁智力低下的表型也较轻，他们认为这可能是由于残余蛋白质活性引起的。菲尔德等（2006）指出，基因突变（见例如300075.0020 - 300075.0021）在他们的报告和突变（300075.0011）由Manouvrier-Hanu等人报道（1999）在一个轻度Coffin-Lowry综合症的家庭中是影响丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的一小框内删除或错义突变。菲尔德等（2006）假设存在少量残留的酶活性可能足以维持正常的成骨细胞分化并改善与CLS相关的骨骼表型。

▼ 发病机理
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Harum等（2001）指出，基于实验模型的证据，转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB; 123810）被认为与记忆形成有关。RSK2通过丝氨酸133的磷酸化激活CREB。Harum等在7名Coffin-Lowry综合征患者中（5名男孩和2名女孩）（2001年）他发现，在所有细胞系中，RSK2的磷酸化CREB样肽的活性均降低。作者注意到CREB的RSK2激活与患者的认知水平之间存在线性相关性，这与CREB参与人类学习和记忆的假设一致。该综合征的其他特征，包括面部和骨骼异常，可能是由于各种CREB反应基因的表达受损所致。

▼ 人口遗传学
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Coffin-Lowry综合征的估计发病率为50,000分之一至100,000分之一，大约70％至80％的患者为散发性病例（Pereira等，2010）。

▼ 历史
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Mattei等（1981）报道了两个姐妹患有棺材综合征。但是，正如Gorlin（1981）指出的那样，这些姐妹实际上患有Coffin-Siris综合征（135900）。