当CAR-T序贯造血干细胞移植，是否能为B-ALL带来疗效新突破？
CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR-T）疗法在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中表现出令人瞩目的早期缓解率，但其治疗的长期随访数据尚缺乏。本文展示了迄今为止报道的B-ALL患者经CD19 CAR-T细胞治疗后的最长随访数据，并证实CD19.28ξ CAR-T细胞序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗可在相当一部分复发或难治性B-ALL患者中提供持续的疾病控制。
背景
CD19-CAR T细胞疗法在儿童及年轻成人（CAYA）B-ALL患者中具有高应答率，但治疗后复发率也高。Tisagenlecleucel（全球首个CAR-T细胞疗法）治疗CAYA复发或难治性B-ALL患者的全球性Ⅱ期试验显示，输注后28天的完全缓解（CR）率高达82%；但其有限的随访数据（中位随访13.1个月）表明，仅59%的患者处于持续缓解中，大部分复发为CD19阴性疾病。
Allo-HSCT能够改善化疗缓解后复发或难治性B-ALL患者的长期无病生存，但allo-HSCT巩固治疗在经CD19 CAR-T治疗后患者中的作用仍未知，临床实践也尚未统一。
本文报告了50例接受自体移植CD19.28ξ CAR-T细胞治疗B-ALL患者的长期预后结果。此外，相当一部分患者在CD19 CAR-T细胞治疗后接受了allo-HSCT，为评估CD19 CAR-T后allo-HSCT在CAYA中的作用提供了机会。
方法
这是一项自体移植CD19.28ξ CAR-T细胞治疗3~30岁复发或难治性B-ALL患者的单中心研究（NCT01593696），Ⅰ期剂量递增阶段纳入20例患者，扩展期额外纳入30例患者。通过中位随访4.8年，评估患者的治疗反应和长期临床结局，以及疾病和治疗变量的关系。通过描述性统计总结患者和疾病的特征；采用Kaplan-Meier曲线显示B-ALL患者的无事件生存（EFS）和总生存（OS）情况。
结果
患者特征
表1. B-ALL患者的人口学特征和疾病特征
注：aa2例患者有CD19 CAR-T细胞治疗史，5例有博纳吐单抗（Blinatumomab）治疗史；b包括流式细胞疾病检测。CNS：中枢神经系统；CNS3：脑脊液（CSF）中白细胞（WBC）＞5/μL且原幼细胞cytospin阳性；CNS1：CSF中未见cytospin阳性的原幼细胞，无论WBC数量；CNS2：脑脊液（CSF）中白细胞（WBC）＜5/μL且原幼细胞cytospin阳性。
毒性
35例（70.0%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中9例（18.0%）等级达到3~4级（表2）；并且，CRS严重程度与疾病负担相关，疾病负担越重（骨髓象≥M2）的患者发生3~4级CRS的可能性越高（P=0.005）。
表2. CAR-T细胞治疗B-ALL患者的毒性反应
注：ASTCT：美国移植及细胞治疗协会；CRS：细胞因子释放综合征。
疗效
在接受治疗的50例B-ALL患者中，31例（62.0%）达到了CR，其中28例（56.0%）为微小残留病灶（MRD）阴性的CR。首次复发（P=0.0035），既往接受的治疗方案更少（P=0.033），M1型骨髓象（MRD阳性，原幼细胞＜5%）（P=0.0007），或接受Flu/Cy淋巴细胞耗竭治疗（P=0.041）的患者CR率更高（图1）。缓解持续时间图2所示，且受allo-HSCT治疗的影响。大部分患者中，CAR-T细胞能够穿过血脑屏障。
图1. 根据人口统计学、疾病特征和治疗过程分层的CR患者比例。方块表示观察到的CR率，线条表示95%CI。
图2. 达到CR的患者持续缓解的时间
CAR-T细胞扩散与细胞因子水平
CR与更高的CAR-T细胞扩散率和3~4级CRS有关（图3）。缓解率与输注CAR-T细胞上的T细胞耗竭标志物PD1、TIM 3或LAG3均无显著相关性。
图3. A：治疗28天后CAR-T细胞在骨髓内的中位扩散率及四分位间距，患者根据是否达到完全缓解分层；B：治疗28天后CAR-T细胞在外周血中峰扩散率（T细胞中呈CAR-T细胞阳性的比例）的中位值及四分位间距，患者根据是否达到完全缓解分层；C：治疗28天后CAR-T细胞在外周血中峰扩散率（T细胞中呈CAR-T细胞阳性的比例）的中位值及四分位间距，患者根据CRS的等级分层。
长期结局
中位随访4.8年（范围, 3.5~7.2年）后，全队列的中位OS为10.5个月（95%CI, 6.3~29.2个月），中位EFS为3.1个月（95%CI, 0.9~7.7个月）；3个月EFS为52.0%（95%CI, 37.4~64.7）,6个月EFS为38%（95%CI, 24.8~51.1）（图4）。Flu/Cy治疗能够改善EFS和OS。疾病负担较轻的患者尚未达到中位EFS，疾病负担较重的患者中位EFS为0.9个月（95%CI, 0.9~2.0个月）（P≤0.0001）。
图4. CAR-T细胞输注后B细胞-急性淋巴细胞白血病患者的OS和EFS
HSCT巩固治疗的作用
28例达到MRD阴性CR的患者中，21例（75%）接受了巩固性allo-HSCT治疗。HSCT治疗后中位OS为70.2个月（95%CI, 10.4~无法估算），中位EFS未达到；allo-HSCT治疗后5年EFS为61.9&（95%CI, 38.1~78.8）（图5）。Allo-HSCT治疗后12个月和24个月的累积复发率分别4.8%（95%CI, 0.3~20.3）和9.5%（95%CI, 1.5~26.8）；而7例未接受巩固性HSCT治疗的MRD-阴性CR患者在CAR-T细胞输注后复发的中位时间为152天（范围, 94~394天），表明了allo-HSCT巩固治疗的重要性。
图5. Allo-HSCT治疗后的OS及EFS
结论
综上可得，CD19.28ξ CAR-T细胞疗法序贯巩固性allo-HSCT治疗能够使CAYA人群中的复发或难治性B-ALL患者得到长期持续的疾病控制。Allo-HSCT治疗后可观察到显著延长的、具有明显平台期和低复发率的EFS，为这一序贯治疗方案的长期疗效提供了支持。
参考文献
Shah NN, Lee DW, Yates B, et al. Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL. J Clin Oncol. 2021 Mar 25:JCO2002262. doi: 10.1200/JCO.20.02262.
