瑞特综合征; Rett综合征

Rett综合征（RTT）是由Xq28染色体上编码甲基CpG结合蛋白2（MECP2; 300005）的基因突变引起的。

另请参见Rett综合征的先天性变异（613454），这是由14q13号染色体上的FOXG1基因（164874）突变引起的。

Rett综合征是一种神经发育障碍，几乎仅在女性中发生。 它的特征是在6至18个月大时发育停滞，后天技能退化，语言丧失，刻板印象（通常为手），小头畸形，癫痫发作和智力低下。 很少有经典的男性受到体细胞镶嵌或额外的X染色体感染（Moog等，2003）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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雷特（1966年，1977年）中，维也纳儿科医生，首先描述观察2个女孩谁表现出谁发生在候车室被彼此相邻安置的相同的异常行为后Rett综合征。

Hagberg等（1983年）描述了来自3个国家（法国，葡萄牙和瑞典）的35名患者，所有女孩均患有统一且引人注目的进展性脑病。正常发育至7至18个月大后，出现发育停滞，随后大脑高级功能迅速恶化。在1.5年内，这种恶化发展为严重的痴呆，自闭症，失去有目的的使用手，生涩的躯干性共济失调和“获得性”小头畸形。此后，一段明显的稳定期持续了数十年。阴险地干预了其他神经系统异常，主要是痉挛性轻瘫，下肢血管舒缩障碍和癫痫。

布鲁克等（1991）描述了一组具有雷特综合征的单卵双胞胎。作者指出，通常坚持将早期正常发育作为诊断的必要标准。然而，双胞胎1被认为是从出生起就异常，而双胞胎2直到1岁才被怀疑有延迟。两对双胞胎在第二年都发生了一些消退，这在4岁时在临床上无法区分。

在所有测量中，在Rett综合征的85％至94％的女孩中，发现生长速度显着下降，并且可能提供这种疾病的最早临床指示。Motil等（1994年）研究了9名Rett综合征女孩的饮食摄入和能量产生，并将其与7名健康对照者进行了比较。Rett综合征女孩的睡眠时间代谢率比对照组低23％，而两组清醒时间的代谢率没有差异。饮食摄入和粪便脂肪减少也相同。患有Rett综合征的女孩每天的能量平衡为55 +/- 43 kcal / kg瘦体重。在对照组中，每天的平衡体重为58 +/- 22 kcal / kg瘦体重。Motil等（1994） 推测能量平衡的微小差异足以解决Rett综合征女孩的生长衰竭，并可能解释了Rett综合征女孩在非自愿运动中所花费的时间更长。

Hagberg（1995）回顾了瑞典的170例2至52岁的受影响女性。在75％的病例中发现了公认的经典表型。非典型变异形式，主要是轻度受累的弱智女孩和青春期妇女，仍占少数，但构成了越来越多的人群。

某些Rett综合征患者的of骨和掌骨异常的存在促使Leonard等人提出（1995年）进行放射学研究的17例。14例中有11例（65％）位于第四和/或第五掌短骨，14例中有8例位于第四掌和/或第五掌短骨（57％），14例中有12例手骨密度降低（86％） 。伦纳德等（1999年）对100名患有Rett综合征的女孩的手部X光片进行了检查，这些照片占澳大利亚已知的20岁及以下Rett综合征女孩的73％。建立了掌指模式分布，揭示了最短的骨骼是第二掌骨。在所有年龄段以及经典和非典型病例中均可见到拇指短指骨短。与对照相比，在15岁以下的女孩中，Rett综合征患者的骨龄更高（左手p = 0.03，右手p = 0.004），但在年轻组中年龄最大。骨龄按时间顺序归一化。

宫本等（1997）用经典的RTT描述了2个日本姐妹。最小的姐姐年龄为6岁零6个月，从未独自站立或走路，表现出严重的痉挛，生长迟缓和小头畸形，从4岁开始出现睡眠-觉醒节奏障碍，从5岁开始出现癫痫发作。该患者在报告时为7岁9个月大，独自行走，有轻度的痉挛，无生长迟缓，睡眠-觉醒节律正常，无癫痫发作。姐妹中的变异性与RTT的单卵双胞胎相反，后者通常无临床差异。

Sirianni等（1998年）报道了一个巴西家庭的3个受影响的姐妹，他们的头部发育迅速减慢，随后逐渐发展为精神病。有两个幸存的患病女儿，分别在9岁和5.5岁接受检查，显示没有有目的的手部动作，但具有持久的手型刻板印象和躯干摩擦力。他们有大量的肌肉萎缩和无法行走，并且在清醒时表现出自发的过度换气。他们有严重的注意力缺陷，没有语言发展，智力和适应行为在1至6个月的水平上。尽管年幼的女儿仍然可以吃东西，但她没有其他有目的的手使用。伦纳德和鲍尔（1998）回顾性研究了澳大利亚Rett综合征女孩的新生儿特征和早期发育。后来被确定为雷特病患者的新生女婴的平均体重和头围低于澳大利亚参考人群的平均体重和头围。学会走路的女孩出生时的头比没有学会走路的女孩大。从来没有过急救的女孩在出生时头最小。在46.5％的女孩中，父母在头6个月内报告了异常的发育或行为。作者指出，这些结果提供了证据，证明患有Rett综合征的女孩出生时可能不正常。他们进一步建议，使用头6个月的正常发育和新生儿头围正常作为诊断标准可能会导致漏诊或延误诊断。

神经病理学发现

Papadimitriou等（1988）报道了雷特综合征患者脑活检中白质病的光镜证据。在超微结构中，许多神经元和少突胶质细胞包含膜结合的电子致密包裹体，具有明显的层状和颗粒状亚结构。阿姆斯特朗等（1995）系统地研究了16名患有Rett综合征的女孩的大脑，这些女孩的年龄在2至35岁之间。他们没有发现证据表明瑞特综合征的锥体神经元会随着年龄的增长而逐渐退化。相反，他们发现所选皮质区域的树突状树显着减少，主要是运动，联想和边缘皮质的投射神经元。他们认为这可能导致营养因子异常。

神经放射学发现

Horska等（2009年）对40名平均年龄为6.1岁的雷特综合征女孩进行了质子磁共振波谱（MRS）。与12名对照组相比，Rett综合征患者的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比率降低，而肌醇/ Cr比率随着年龄的增长而升高（p = 0.03），提示进行性轴索损伤和星形胶质细胞增多症。与没有癫痫发作的RTT患者相比，癫痫发作的平均NAA / Cr比率降低了12.6％（p = 0.017），并且NAA / Cr比率随着临床严重程度评分的升高而降低（p = 0.031）。RTT患者的平均谷氨酸和谷氨酰胺/ Cr比比对照组高36％（p = 0.043），这可能是继突触水平谷氨酸/谷氨酰胺循环增加之后的结果。研究结果表明Rett综合征与轻度白质病变有关，

心脏异常

Kerr等（1997）发现雷特综合征的年死亡率为1.2％。这些死亡中有很大一部分（26％）是突然的原因不明的。Sekul等（1994）报道了Rett综合征患者QT间期延长。

Guideri等（1999年）研究人员通过连续12导联心电图监测仰卧位10分钟，对Rett综合征各个临床阶段的54名女性（平均年龄，10 +/- 5.5岁）的心率变异性和校正的QT间隔进行了研究。与对照组相比，Rett综合征患儿的心率变异性的总功率谱（从0.03到0.4 Hz），主要是其低频（LF）和高频（HF）分量，明显较低。患者的交感神经平衡以LF / HF比表示，明显更高，反映了交感神经活动的普遍性。与对照组相比，患者组的RR间隔明显更短，校正的QT间隔更长。作者建议，在患有Rett综合征的儿童中，Ellaway等（1999年）确定了34名澳大利亚患者队列中QT延长的患病率。9名患者的校正QT值比一组健康的，年龄匹配的对照组更长。QT延长的存在与表型严重性之间没有明显的相关性。作者得出结论，所有Rett综合征患者均应考虑QT延长。

Zappella变体

De Bona等（2000）指出，保留的言语变异（PSV）Rett综合征与经典Rett综合征在相同的病程和定型洗手活动中具有相同的特征，但不同之处在于患者通常会恢复一定程度的言语和洗手，并且通常不表现出增长失败。在保留的语音变体中，通常出现在Rett综合征中的进行性脊柱侧弯，癫痫病和其他轻微残障很少见。作者报告了经典和PSV Rett综合征中MECP2基因的突变（请参见300005.0012），证实这两种形式均为等位基因疾病。

Zappella等（2001年）报道了18例保留语音变异Rett综合征的患者的临床和突变分析结果。十个（55％）具有MECP2突变。所有人的言语和实用能力恢复缓慢，明显的自闭症行为和正常的头围。有六个人超重，通常是肥胖的，有驼背，面部粗糙和2至3岁的智力年龄，并且能够说句子。4名体重正常，智力年龄不超过1-2，并且以单字和2字词表达。与经典的瑞特综合症一样，该病的病程也是分阶段的。生命的最初几年曾洗手，但随后经常消失。

Renieri等（2009年）对29例Zappella变异患者（也称为保留言语变异Rett综合征）进行了详细评估。所有29例患者的MECP2基因都有突变，其中28例是错义的（参见，例如R133C；3127500.0001）或晚期截断突变。在语言，手动能力和躯体特征方面存在很大的可变性，从而允许将统计信息进一步细分为低，中和高功能。一般而言，与经典Rett综合征患者相比，Zappella变异Rett综合征患者的小头畸形少，后退性发作，超重倾向，更好的手使用和更好的言语获取能力。Zappella变异患者中的大多数（76％）具有自闭症特征。提出了诊断标准。Renieri等（2009）提出术语“ Zappella变体”而不是“保留的言语变体”来描述较轻形式的Rett综合征，因为涉及言语以外的其他方面。

Adegbola等（2009年）报道了一个10岁的女孩，她在12个月大时运动技能和肌张力减退减慢。她的动作有目的性，偶有扭手的刻板印象，病态肥胖，容易发动性爆发，并有轻微的自闭症特征。脑电图显示多灶性峰值和波状放电，无明显癫痫发作。全面智商在6岁时为70，在8岁时为58。她父亲的智商为85，接受过特殊教育，并在儿童和青少年时期表现出行为失调和活动过度。他的行为困难随着年龄的增长而改善。发现父亲和女儿的MECP2基因都有突变（300005.0036），导致MECP2功能下降，但并非没有。这些发现与该家族的神经精神表型的亚型MECP2等位基因一致。

受影响的男性

Coleman（1990）报告了男性可能患Rett综合征的病例，Philippart（1990）报告了2例此类病例。

Schwartzman等（1999年）描述了一名患有Rett综合征和Klinefelter综合征的47，XXY核型的男性患者。直到8个月大时，该性器官才显示正常发育。那时，他坐在没有支撑的情况下，打得很正常，并且能够抓住物体并将食物倒进嘴里。他已经开始全面地说了几句话。注意到他在11个月大时失去了有目的的手势和语言技能。他还开始表现出社交联系的退步。1岁那年，他开始表现出定型的手部动作，磨牙症和便秘。在28个月大时，他表现出严重的整体发育迟缓和轻度弥漫性低渗。在最后一次观察时（37个月大），持续存在有目的的手部运动丧失，手法失用和轻微的整体性肌张力低下。临床和实验室检查结果与克莱因费尔特综合征的任何描述均不重叠。DNA研究表明，另外的性染色体起源于父系，即不分离发生在父系的第一次减数分裂中。

Clayton-Smith等（2000）提出了一个具有体细胞镶嵌性的男性，该男性患有MECP2突变（300005.0010）导致进行性但非致命的神经发育障碍。该患者是足月妊娠的正常大小的产品。他是一个从不爬行的平静婴儿，但走了15个月才走路，第二年就学会了讲单个单词。在2岁左右的时候，他对周围的环境失去了兴趣，也失去了讲话。3岁时，他开始出现全身性癫痫发作，磁共振成像（MRI）显示脑干以及额叶和颞叶萎缩。脑电图（EEG）显示睡眠期间过度的慢波活动和清醒时节律活动相对较差。6岁那年，他患有胸椎侧弯和下肢肌肉发达，步态不稳。他的肌肉张力异常，四肢僵硬，并出现短缩性肌张力低下。他的脚又小又蓝 和浮肿。他的手使用非常有限，但是没有明显的手扭动作。

Maiwald等（2002）报告了46，XX例男性Rett综合征，其原因是MECP2基因突变（300005.0026）。由于产妇年龄大而进行羊膜穿刺术时，在超声检查的男性胎儿中检测到女性核型。表型和核型均在出生后得到证实，并且通过超声检查证实不存在米勒结构。电机开发被推迟；他只能在14个月大时坐下。他仍然无法走路，而且在24个月大时也没有说话。在2岁时，他表现出躯干性肌张力低下，小头畸形，痉挛和左眼收敛性斜视。大约6个月大时，有目的的手部技能丧失，大约7个月时，头部生长减慢。该男孩的临床表现与女性瑞特病例相似，这由核型解释。此外，正常等位基因的优先表达可能促成了相当温和的表型。作者指出，在患有MECP2突变和Klinefelter核型（46，XXY）的男性患者中也描述了类似的特征。

Topcu等（2002年）报道了一个男孩，具有典型的Rett综合征特征，他是MECP2基因突变的体细胞镶嵌（300005.0005）。在头六个月中，他的精神运动发育正常。在11个月左右开始失去获得的有目的的手部技能，而在15个月时就出现了定型的手部动作。他从不爬行或走路，也从未讲话。在12岁时接受检查时，他患有小头畸形，手部动作定型，震颤和失用症。他患有胸椎侧弯和下肢肌肉状况不佳，手脚又小又冷，尿道下裂和隐睾症。脑电图显示额叶区域的唤醒记录中突出了过量的慢波活动和阵发性锐角θ活动。

非典型瑞特综合征

分子分析使MECP2突变的表型扩大到了RTT以外，从而包括了具有轻度智力低下，自闭症和类似于Angelman综合征的表型的女孩（105830），以及患有严重脑病的男性。Heilstedt等（2002）报道了一个具有非典型RTT表型的女孩，其在MECP2基因中具有杂合突变（300005.0016）。她出现婴儿期肌张力低下和发育迟缓，没有明确的正常发育期。作为她的肌张力低下评估的一部分，肌肉活检和呼吸链酶分析显示呼吸链酶活性略有下降，这与以前的RTT报道一致。母亲没有携带MECP2突变。

沃森等（2001年）在临床诊断为Angelman型表型且染色体15q11-q13没有细胞遗传学或分子异常的47例患者中，有5例确定了MECP2突变。这些患者中有四名女性，一名男性。截至诊断时，其中3例患者显示出退化迹象，并具有提示Rett综合征的特征。在其余的2种中，临床表型仍被认为是Angelman样的。

Imessaoudene等（2001）在UBE3A位点（601623）的78位可能的Angelman综合征但甲基化模式正常的患者中，有6位发现了MECP2突变（601623）。其中，4名是具有与Rett综合征相符的表型的女性，1名是患有新生儿发作的进行性脑病的女性，1名是患有新生儿发作的非进行性脑病的男性。这个男孩有一个gly428-ser突变（300005.0023）。

▼ 诊断
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Hagberg和Skjeldal（1994）提出了一种诊断雷特综合征的纳入和排除标准模型，该模型放宽了最初于1984年9月在维也纳制定的国际标准。新模型允许诊断型甲f，后退病例和先天性变异。Hagberg等（2002年）提供了更新的诊断标准。

Neul等（2010年）提供了修订后的Rett综合征诊断标准，并强调它仍然是一项临床诊断，因为并非所有Rett患者都有MECP2突变，也不是所有MECP2突变都有Rett综合征。经典的Rett综合征的最重要特征是一段明显的发育衰退期，随后恢复或稳定状态有限。其他主要标准包括丧失有目的的手部技巧，丧失口语，步态异常和陈规定型的手部动作。尽管头部生长的减慢是一种辅助功能，但不再需要进行诊断。排除标准包括出生后头6个月内神经系统功能障碍和精神运动发育异常的其他主要原因。还提出了Rett综合征的变异或非典型形式的标准。

Percy等（2010年）验证了由Neul等人提供的修订的诊断标准（2010年）对Rett综合征自然史研究的819名患者进行了分析。在这819名患者中，有765名女性达到了经典（85.4％）或变异（14.6％）Rett综合征的2002年标准（Hagberg等，2002）。所有归类为经典Rett综合征的患者均符合修订后的主要标准，所有具有变种Rett综合征的患者均符合2002年分类中6个主要标准中的3个，修订版系统中2个或4个主要标准以及两个中11个支持标准中的5个。

有关CDKL5基因突变引起的Rett综合征样表型的讨论，请参见早期婴儿癫痫性脑病2（EIEE2; 300672）（300203）。

产前诊断

正如Amir等人指出的（1999年），发现MECP2作为负责Rett综合征的基因使得能够进行早期诊断和产前检测的测试。此外，表观遗传调控在RTT发病机理中起作用的发现为治疗提供了可能。阿米尔（Amir）等（1999）提出，MECP2功能的部分丧失可能会降低某些基因的转录抑制。在生命的头6到18个月内相对正常的发育可能会导致症状前的治疗干预，特别是如果新生儿筛查程序可以识别出受影响的女性。

▼ 遗传
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Schanen等（1997年）指出，Rett综合征的家族性复发仅占报告病例总数的约1％。绝大多数情况是零星的。然而，家族性病例对于理解该疾病的遗传基础至关重要。

Hagberg等（１９８３）认为，半杂合型雄性的X连锁显性遗传和致死性最好地解释了雌性的完全参与。

Tariverdian等（1987）和Tariverdian（1990）报道了与Rett综合征相符的 5岁单卵土耳其双胞胎，这提示RTT的遗传原因。Partington（1988）描述了受影响的单卵双胞胎姐妹。布勒等（1990）指出存在约10个家族的Rett综合征病例，父母亲血缘率升高了2.4％。他们提出了一个涉及常染色体修饰基因的模型，该基因与引起雷特综合征的X染色体突变有关，具有抑制作用。Zoghbi等（1990）审查了家族病史，包括6对受到一致影响的单卵双胞胎；4个家庭，有2个受影响的姐妹；和2个家庭，其中有2个受影响的同父异母姐妹。受影响的同父异母姐妹有同一个母亲。Anvret等（1990）描述了家庭的两代Rett综合症状。索引病例是一名12岁的患有典型Rett综合征的女孩。她的母亲姨母现年44，患有轻度Rett综合征。使用X连锁DNA标记的研究未发现缺失。

Martinho等（1990年）与其他人达成共识，未发现患病儿童母亲的父母年龄或自然流产率增加，同胞之间的性别比正常。他们发现Xp22的脆弱位点与Rett综合征之间没有染色体重排，也没有相关性。在2例孤立的RTT案例中，Benedetti等人（1992年）排除了母亲单亲异体切割和等渗切割。Webb等（1993年）同样通过使用探针M27-β对DXS255基因座进行研究，排除了单侧父母二体性；所有信息丰富的先证者均已从其每个父母那里继承了一个等位基因。

Akesson等（1992年）提供了有关77名瑞典瑞特综合征女性的家谱数据，表明该疾病的遗传具有遗传因素。在大多数情况下，血统可以追溯到1720-1750年。在有Rett综合征的2对女性中发现了共同血统。在77个案例中的39个案例中，有可能将血统追溯到9个小而分开的农村地区，甚至有17对甚至来自同一农场或一小组住宅。在父亲的后代和母亲的后代中经常发现共同的起源，近亲结婚的比率有所提高。在他们所说的“对第一个研究的先验检验”中，Akesson等人（1995）检查了另外20名被连续追踪的瑞特综合征女性。其中19个中的10个（53％）来自较早定义的“ Rett地区”，而19个中的11个（58％）可以追溯到同一家宅。在2个集群中，每个集群均由3名Rett综合征女性组成，所有6位受试者都是几代前同一对夫妇的后代。发现双方祖父母之间的近亲结婚发生率为11％（37个中的4个），而瑞典总人口中这一比例为1％。作者认为这些发现是对第一项研究的证实，并假设以预突变开始的遗传可能导致几代人的完全突变，如果父母的纯合子形式的预突变是最有可能的。对32例非典型Rett综合征的瑞典患者进行的家谱研究Akesson等（1996年）得出结论，大多数非典型病例是经典Rett综合征的变体。在发现经典患者的地区，有11人（34％）被发现有少量教区。在同一系谱中发现了4例典型和非典型Rett综合征患者。作者提出了一个2基因模型，包括一个常染色体和一个X连锁基因，以解释这种疾病的遗传学。在一项后续研究中，寻找瑞典随机选择的3个簇和2个家谱中的MECP2基因突变（2002年）不能证明来自同一聚类区域的雷特综合征患者具有共同的遗传缺陷。MECP2基因中所有已鉴定的突变都是从头开始的，而不是诸如三核苷酸扩增之类的前突变。Rett簇中存在该综合征的病例复发似乎是孤立突变事件的结果。

托马斯（Thomas（1996））提出，女性中RTT的唯一发生，而没有男性致死的证据，可以用从头X连锁的突变（仅在男性生殖细胞中发生而导致受影响的女儿）解释。因此，他认为是男性：女性从头种系突变率高解释了Rett综合征中没有受影响的男性。

维拉德等（2001）在RTP的5个家庭的仅1个中确定了MECP2基因的一个突变，暗示在其他4个家族情况下表型的一个替代的分子基础。X染色体失活研究表明，所有母亲和8个受影响的女孩中有6个具有完全失活的X失活模式，而43位散发性RTT女性中只有9％的具有X失活的失常模式，并且所有母亲都有随机的X灭活。在家族病例中，活跃的是父系X染色体。基因型分析表明，偏斜的X灭活表型归因于DXS1068和DXS1024标记之间的区域，尽管该分析的lod得分并不显着。结果表明，完全偏斜的X灭活和RTT这2个性状没有关联。维拉德等（2001年）提出家族性Rett综合征的遗传是由于遗传了2个特征：X连锁基因座异常逃避X灭活，以及携带者女性X失活偏斜。

Rosenberg等（2001年）报告了一名女性，患有Rett综合征和46，X，r（X）核型。X来源的标记大约是正常X染色体大小的十分之一，FISH分析显示Xq上的断点靠近MECP2基因。X灭活研究表明正常的X染色体是活跃的，而环X染色体在所有检查过的细胞中都是不活跃的。甲基化研究表明，环X是父系的。整个编码区测序后，在MECP2基因中未发现突变。作者提出了一个模型，该模型调用第二个X连锁的RTT基因。在该模型的基础上，第二个假定的RTT基因可以解释少数散发性病例和大多数家族性病例，这些病例对MECP2突变均呈阴性。为了表现为RTT，疾病等位基因必须在大多数细胞中表达，即

吉尔等（2003年）研究了11个家庭，每个家庭中有2名女性被认为患有Rett综合征。在一个家庭中，在2个受影响的姐妹及其健康母亲中发现了相同的MECP2突变。在5个家庭中，在1位受影响的女性中发现了MECP2突变，但在其他可能受影响的女性中未发现。在5个家庭中，未发现MECP2突变。吉尔等（2003）得出结论，Rett综合征很少是家族性的，如果具有MECP2突变的Rett综合征女孩的姐妹有发育困难，则姐妹中的疾病更有可能是由其他原因引起的。

Evans等（2006年）报道了一个家庭，其中有2个同父异母的姐妹被发现患有Rett综合征，是由MECP2基因的相同突变引起的。遗传分析发现父亲的精子中约有5％发生了突变，但父亲的颊或淋巴细胞DNA中却没有，这表明父亲的种系镶嵌。

Venancio等（2007）报道了由于母亲种系镶嵌术的罕见的Rett综合症家庭案件。在患有典型雷特综合症的女孩和患有严重先天性脑病的哥哥中发现了MECP2基因的突变。从父母双方血液中提取的DNA中都没有这种突变。

X灭活研究

Zoghbi等人 在2个受影响的同父异母姐妹的未受影响母亲中（1990）发现白细胞DNA中非随机的X染色体失活。他们还发现与健康对照组（8％）相比，散发RTT患者（36％）中非随机X失活的发生率增加。Kormann-Bortolotto等（1992年）未发现9名患有Rett综合征的女孩或接受研究的6名母亲的X染色体没有异常。X灭活研究表明，RTT患者中Xp11.3或4-Xp21区域X灭活过程的时间可能会改变。

加缪等（1996年）研究了30名Rett综合征女孩，30名对照女孩，8个姐妹及其母亲中的X染色体失活。与30名对照组中的4名相比，30名RTT患者中有16名患者的淋巴细胞中部分父亲X失活的频率显着增加（超过65％）。这些结果不支持单基因X连锁突变的假说，但作者认为X灭活在这种疾病中可能起着复杂的次要作用。

在一个母亲阿姨和侄女的里特综合征复发的家庭中，Schanen等人（1997）以及Schanen和Francke（1998）发现该家族的强制性携带者中X染色体失活模式的倾斜，支持了RTT是X连锁疾病的假说。但是，对受影响的同父异母的母亲的X灭活模式进行评估显示，X灭活是随机的，这表明种系镶嵌是该家庭中反复遗传的原因。家庭中有一名受影响的男性，是受影响侄女的母亲同母异父兄弟，也暗示母亲的种系镶嵌。

Brown（1997）指出，携带Rett突变的男性可以存活。在确诊为RTT雌性的同胞中鉴定此类病例需要携带母体，其要么是种系镶嵌，要么具有有利的X灭活模式。

▼ 测绘
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根据一个患有Rett综合征和易位t（X; 22）（p11.22; p11）的女孩，Journel等人（1990）提出这种疾病的基因可能位于X染色体的短臂上。在她未受影响的母亲和姐姐中也存在同样的易位，她的姐姐患有与瑞特综合症的前屈相抵触的神经系统疾病。Zoghbi等人在对28例Rett综合征患者进行系统的高分辨率染色体分析的过程中（1990年）发现患者从头平衡易位t（X; 3）（p22.1; q13.31）。Zoghbi等（1990年）指出，Rett综合征的基因座可能对应到X染色体上与断点不同的位置，就像发生在色素失禁中一样（308300）。Archidiacono等（1991）研究了未受影响的两个有雷特综合征的同父异母的母亲，以寻找生发镶嵌的证据。对这2位受影响女性及其未受影响的母亲和同父异母兄弟中34个X连锁RFLP的分析，以及在体细胞杂种中为每个女性保留单个X染色体的15种信息性RFLP的相重建，使得排除可能X染色体的某些区域是引起疾病的突变位点。在具有X常染色体易位的RTT患者中发现的两个具有X染色体断裂点的区域Xp22.11（Zoghbi等，1990）和Xp11.22（Journel等，1990））并未排除为RTT基因的定位。在2个与母亲有亲缘关系的家庭中，受影响的同父异母姐妹Ellison等人（1992年）使用来自X染色体的63个DNA标记进行了基因型分析。在这两个家族中的至少一个家族中，两个家族中有36个标志物是有意义的，而25个标志物是有益的。基于同父异母姐妹中母亲等位基因的不一致，他们排除了20个基因座作为Rett综合征基因的候选者。使用lod分数小于-2的排除标准，他们将区域从Xp21.2排除到Xq21-q23。Curtis等（1993）在4个家庭中进行了连锁研究，每个家庭有2个人受雷特综合征的影响。在其中的两个家庭中，可以假设是来自生发镶嵌母亲的RTT缺陷的X连锁显性遗传。使用显示出不一致遗传的母体X染色体标记，他们排除了许多Xp，包括3个候选基因OTC（311250），突触蛋白I（SYN1; 313440）和突触素（313475）。尽管大多数长臂是共同遗传的，但可以排除着丝粒区域。Curtis等（1993）还介绍了两个受影响的阿姨-侄女对家庭的信息。为了确定X染色体的哪些区域在受影响的母阿姨和侄女那里一致和不一致地遗传，Schanen等（1997年）对侄女阿姨一家和两个以前报道过的同父异母姐妹中的个体进行了基因分型。组合的排除映射数据允许从Xp22.2中的DXS1053和Xq22.3中的DXS1222之间的间隔中排除RTT基因座。在一个有3个受影响个体（包括男性）的家庭中，Schanen和Francke（1998年）比较了单体型以将RTT候选区域缩小到Xp和远端长臂上的较小间隔。作者指出，在患有复发性经典Rett综合征的家庭中鉴定出受严重影响的男性，加强了RTT由X连锁基因引起的假说。

Xiang等（1998年）提出了9个家庭的单倍型分析，其中至少有2个密切相关的女性受经典Rett综合征影响。他们得出的结论是，Rett综合征的基因座可能位于Xq28内，靠近标记DXS15。Xiang等（1998）提出GABRE（300093）和GABRA3（305660）基因是Rett综合征的候选基因。Webb等（1998）提出了一项研究，涉及6个家庭，其中1个以上的女性患有Rett综合征。他们显示出与Xq28中基因座的弱连锁，在DXYS154处theta = 0.0时的最高lod得分为1.935。Webb等（1998）也指出了候选基因GABRA3和L1CAM的存在（308840）在该地区，但告诫他们的lod得分还没有达到显着水平。Sirianni等（1998）提出的信息，他们解释为确认雷特综合征的X连锁优势遗传。他们描述了当时确定的患有雷特综合征的女性同胞数量最多的家族（3），并使用了该家族以及先前描述的家族的数据来证明遗传模式并将基因定位于Xq28。DNA标记的一致性分析表明，在三个受影响的女孩中仅共享Xq28，而未受影响的姐妹则未共享同一区域。该数据补充了Xiang等人描述的排除映射数据（1998）谁不能排除X染色体长臂的远端区域。Sirianni等人在一个巴西家庭中（1998）发现母亲的X失活有极大的偏斜，而未受影响的X在95％的细胞中活跃。因此，发现母亲高度偏斜的X失活，优先使用未受影响的X染色体，强烈表明她是Rett综合征的非穿透性携带者。一个未受影响的女儿和一个受影响的女儿没有表现出偏斜的X灭活。

▼ 分子遗传学
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排除连锁基因

Ferlini等（1990）排除突触素I基因作为RTT的原因。Narayanan等（1998）排除了M6b基因（300051），Wan和Francke（1998）排除了谷氨酸脱氢酶2（GLUD2; 300144）和Rab GDP解离抑制剂GDI1（300104），这是因为它们位于非排斥区Xq。Heidary等。Cummings等（1998）排除了胃泌素释放肽受体基因（GRPR；305670）（1998）排除了甘氨酸受体α-2亚基基因（GLRA2；305990），Van den Veyver等人（1996）（1998）排除了全细胞色素c型合成酶基因（HCCS; 300056），所有这些基因都是Rett综合征的候选基因，因为它们对应到Xp上的一个区域。

MECP2基因突变

在21例散发性RTT患者中，有5例是Amir等（1999）确定了MECP2基因（3个从头错义突变300005.0001，300005.0002，300005.0007）。在8例家族性Rett综合征中，Amir等人（1999年）在一个有2个受影响同父异母的家庭中发现了另一个错义突变（300005.0008）。在他们专心的携带者母亲中未检测到该突变，表明该母亲是该突变的种系镶嵌。作者认为异常的表观遗传调控可能是Rett综合征发病机制的基础。Wan等（1999年）确定了MECP2基因中的5个其他突变（参见，例如300005.0003）RTT患者。他们发现，这些突变是从头开始的，具有良好偏斜X灭活模式的雌性杂合子可能几乎没有参与。

维拉德等（2000年）报道了一个家庭，其中一个女儿患有典型的Rett综合征，她的2个兄弟在婴儿期死于严重的脑病。患病女孩和一个测试的兄弟显示MECP2基因突变（300005.0007）。未受影响的携带者母亲的X染色体失活模式完全偏向，有利于正常等位基因的表达。其中一名受影响的男孩出生后不久表现出严重的智力障碍和肌张力低下，并在11个月大时死亡。

Zappella等（2001年）报道了18例保留了Rett综合征的语音变异形式的患者的临床和突变分析结果。十个（55％）具有MECP2突变。所有人的言语和实用能力恢复缓慢，明显的自闭症行为和正常的头围。有六个人超重，通常是肥胖的，有驼背，面部粗糙和2至3岁的智力年龄，并且能够说句子。4名体重正常，智力年龄不超过1-2，并且以单字和2字词表达。与经典的瑞特综合症一样，该病的病程也是分阶段的。生命的最初几年曾洗手，但随后经常消失。

Clayton-Smith等（2000）提出了一个男性，具有体细胞镶嵌性的MECP2突变（300005.0010），导致进行性但非致命性神经发育障碍。在一个受影响的男孩中，Topcu等人。等（2002）鉴定了R270X突变（300005.0005）以及野生型等位基因。作者推测，体细胞镶嵌可能是早期合子后突变或嵌合的结果。

布尔登等（2001）报道了体细胞镶嵌术在2名女孩中删除了MECP2基因，其中1名具有经典的Rett表型，而1名具有非典型的Rett表型而没有一段回归期。这些女孩的缺失不是通过序列分析而是通过CSGE或DGGE检测到。布尔登等（2001年）表明，这对在Rett病例和可能的Rett综合征病例中使用的诊断方法有影响。

Mnatzakanian等（2004年）发现了一个未知的MECP2亚型，他们称为MECP2B，它利用外显子1和外显子3和4，跳过外显子2。他们筛选了19名典型的Rett综合征女孩，这些女孩在外显子2、3，或4.在1个受影响的个体中，他们确定外显子1（300005.0028）中有11个碱基对缺失。Ravn等（2005年）确定了典型Rett综合征患者MECP2基因第1外显子的突变（300005.0029）。Ravn等（2005）强调了MECP2外显子1的突变筛选的重要性（2006年）报道了由影响MECP2基因的外显子1的2种不同的突变引起的2名Rett综合征的无关女孩（参见，例如300005.0031）。

使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA），Hardwick等（2007年）在149名明显具有突变阴性的雷特综合征患者中，有12名（8.1％）在MECP2基因中发现了多外显子缺失。所有的缺失都涉及外显子3，外显子4或两者。在表型严重性和缺失大小之间没有相关性。

桑德斯等（2009年）确定了4名患有典型Rett综合征的患者，这些患者与MECP2基因第1外显子的突变有关，影响了MeCP2_e1亚型。预测其中三个突变会导致同种型的翻译缺失。其中三个突变被证明是从头突变。第四个可能是从头开始的，但未受影响的父亲无法进行DNA分析。其中两名患者先前检测出MECP2突变为阴性，当时仅包括基因外显子2至4（MeCP2_e2亚型）的测序。这些发现提示影响MECP2外显子1的突变在RTT的病因中很重要。

NTNG1基因的破坏

博格等（2005年）报道了一个具有Rett综合征特征的女孩，该女孩在MECP2或CDKL5中没有突变，但携带了从头平衡的易位t（1; 7）（p13.3; q31.3）。没有已知的基因被7号染色体的断裂点破坏，但是1号染色体的断裂点位于NTNG1基因的内含子6内（608818），并且影响了选择性剪接的转录本。博格等（2005）建议NTNG1是RTT的候选疾病基因。阿彻等（2006年）未能在115名Rett综合征患者中鉴定NTNG1基因编码外显子的任何致病突变。

关联待确认

有关Rett综合征与JMJD1C基因变异之间可能联系的讨论，请参见604503.0001。

▼ 基因型/表型的相关性
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Zappella等（2001）指出在PSV患者中发现的所有MECP2突变都是错义突变或晚期截短突变。尤其是，在PSV患者中未发现4个早期截短的热点突变R168X（300005.0020），R255X（300005.0021），R270X（300005.0005）和R294X（300005.0011）。这些结果表明，早期截短的突变导致不良的预后（经典的Rett），而晚期截断的错义突变导致经典的Rett或PSV。

Smeets等（2003年）报道了30名患有典型或非典型Rett综合征的青春期和成年女性，其中24名具有MECP2突变。在所有经典病例和64％变异病例中均发现了突变。在偏斜和较轻的表型之间未发现相关性。早期的截短突变与疾病的更严重病程有关。C末端节段的删除热点主要特点是快速进行性神经源性脊柱侧弯。R133C突变（300005.0001）与主要的自闭症表现有关，而R306C突变（300005.0016）与疾病进展较慢有关。

Smeets等（2005）描述了10名女性的长期病史，这些女性在MECP2基因的C末端缺失。尽管他们的病在老年时显得“经典”，但起初他们的症状类似于Hagberg和Skjeldal（1994）所描述的前臂挫折。在青春期和成年期，所有患者的进展过程都比较缓慢，认知功能得到更好的保留。他们的主要临床问题是尽管采取了预防措施，但总体运动能力却逐渐下降，并且由于儿童时期出现的明显肌张力障碍而导致脊柱迅速变形。

Hammer等（2003年）报道了一个具有47，XXX核型的5岁女孩，她患有相对较轻的非典型Rett综合征，最初被诊断为婴儿自闭症并伴有消退。突变分析鉴定了从头MECP2突变（L100V；300005.0027）。X染色体是母体来源的。X-失活模式表明父本等位基因优先失活。Hammer等（2003）建议患者说明等位基因剂量对表型表现的重要性。

编织等（2003）报道了在诊断为Rett综合征的患者中进行的大型MECP2筛查项目。复合表型严重性评分与突变类型，受影响的域或X失活无关。其他相关性，包括头围，身高，言语存在和手部刻板症的发展年龄，表明截短突变和影响甲基CpG结合域（MBD）的突变往往会导致更严重的表型。在测试的72位患者中，有31位（43％）发现偏斜X失活，主要是那些具有截短突变和影响MBD的突变的患者。编织等（2003）得出结论，X失活很可能会调节RTT的表型。

在对基因型/表型相关性的研究中，Schanen等人（2004年）分析了85名Rett综合征患者的MECP2基因突变。六十五（76％）位携带8个常见突变中的1个。与无义突变相比，有错义突变的患者总严重程度得分更低，语言表现更好。MBD和TRD中突变的严重性得分之间未发现差异。但是，TRD中有错义突变的患者总体得分最高，并且头部发育和语言能力得到更好的保护。对特定突变组的分析表明，具有R306C突变的患者存在显着差异（300005.0016），包括更好的总体评分，更晚的回归，以及更好的语言，更少的运动障碍。确实，这些患者作为一个群体，解释了错义和无意义组之间的总体评分差异

在524名患有Rett综合征并鉴定出MECP2突变的女性中，Jian等人（2005）前瞻性分析了死亡率数据，发现在8个最常见的突变中存活率存在显着差异。与所有其他突变相比，具有R270X（300005.0005）突变的病例中的存活率降低（p = 0.01）。Jian等（2005年）得出结论，这可能解释了在发表的2篇关于MECP2突变谱的报道中，Rett综合征的老年受试者中R270X明显不足（Smeets等，2003；Schanen等，2004）。

Bartholdi等（2006）报道了2名与Rett综合征无关的女孩，其由影响MECP2基因的外显子1的2种不同的突变引起（参见例如300005.0031）。这两个女孩的表型比不影响外显子1的MECP2突变引起的另外两个Rett综合征无关女孩的表型更严重。作者推测涉及外显子1的MECP2突变导致更严重的表型，因为MECP2B在MECP2B中表达更为丰富。大脑比MECP2A强。

在110名未发现MECP2突变的Rett综合征患者中，Archer等人（2006年）使用剂量分析来检测37.8％（37名中的14名）经典Rett综合征患者和7.5％（53名中的4名）非典型Rett综合征患者的大型缺失。大多数大的缺失都在外显子4的易缺失区域包含一个断点。五名MECP2缺失大的患者还有其他先天性异常，这明显多于具有其他MECP2突变的RTT患者。

罗伯逊等（2006年）比较了澳大利亚瑞特综合症数据库中病例的行为特征和英国使用瑞特综合症行为问卷的研究（Mount等人，2002年）。将行为模式与先证者中的MECP2基因发现进行比较。在患有R133C和R306C的患者中，恐惧/焦虑更为普遍。R294X更有可能与情绪困难和身体摇摆有关，但不太可能具有手部行为并显示出重复的脸部动作。在使用R270X或R255X的人员中，手部行为更为普遍。

Huppke等（2006年）报道了3位无关的女孩，这些人由于MECP2基因突变和偏斜的X失活（X失活比例分别为84：16、95：5和76:24）而患有非常轻度的Rett综合征。所有3例患者的手功能正常，沟通良好，仅在压力下表现出过度换气。只有2例患者有细微的发育退化史。没有患者符合经典雷特综合征的既定诊断标准。这些发现表明，X灭活模式可以影响Rett综合征的表型严重性。

▼ 发病机理
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Hendrich和Bickmore（2001）综述了人类常见的染色质结构或修饰缺陷的疾病，包括ATR-X谱（301040），ICF综合征（242860），Rett综合征，Rubinstein- Taybi综合征（180849）和棺材-劳里综合征（303600）。

在啮齿动物的脑组织中，邓等人（2007）确定FXYD1（602359）启动子是MECP2的内源性靶标，它可以引起FXYD1的转录调控。转基因的Mecp2-null小鼠额叶皮层中的Fxyd1 mRNA和蛋白水平增加，类似于在Rett综合征患者中观察到的情况。Mecp2-null小鼠中Fxyd1表达增加与额叶皮质Na，K-ATPase活性降低有关。与对照组相比，在培养的小鼠神经元中，Fxyd1的过表达与神经元树突状树和脊柱形成的减少有关，这在里特综合征中已经观察到。总体而言，结果表明由MECP2失活引起的FXYD1抑制可能与Rett综合征的神经发病有关。

Marchetto等（2010年）从诱导多能干细胞中产生了具有RTT相关的MECP2突变的神经元，这些干细胞来自于Rett综合征患者的成纤维细胞。这些细胞能够经历X灭活并产生功能性神经元。对这些神经元的研究表明，与对照组相比，这些神经元的突触更少，脊柱密度降低且躯体尺寸较小。另外，与对照相比，这些细胞表现出改变的钙信号传导和电生理缺陷，特别是影响谷氨酸信号传导。这些发现表明，人类RTT神经元具有早期发育缺陷。用IGF1（147440）和庆大霉素对这些细胞进行药物治疗，这会导致无意义突变的通透，显示出一些有希望的结果。

Muotri等（2010年）表明，在缺少Mecp2的情况下，啮齿动物的L1神经元转录和逆转座作用会增加。他们使用源自人诱导的多能干细胞和人体组织的神经元祖细胞，发现携带MeCP2突变的Rett综合征患者对L1逆转座的敏感性增加。Muotri等（2010年）得出结论，L1逆转录可以以组织特异性方式控制，并且疾病相关的遗传突变可以影响神经元L1逆转录的频率。

▼ 人口遗传学
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Hagberg（1985）估计瑞典西南部的Rett综合征的发病率约为15,000分之一。在北达科他州的0至18岁女孩中，Burd等人（1991）发现瑞特综合症的频率为1,786。

宫本等（1997年）引用的数据表明，在大都市东京，Rett综合征的发病率是每20,000名女孩中有1名。

▼ 历史
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Zimprich等（2006年）提供了战后奥地利的儿科神经病学家和社会改革家Andreas Rett（1924-1997）的工作的历史观点，他首先描述了Rett综合征。

由于该疾病的进行性特征以及偶尔有血液和CSF乳酸升高的报道，已经提出，Rett综合征可能是线粒体疾病。Lappalainen和Riikonen（1994）评估了8名Rett综合征女孩的酸碱平衡CSF和血液乳酸。仅3例严重通气过度的患者CSF乳酸值升高。作者认为，碱中毒导致的过度换气是继发于脑脊液乳酸的升高，而不是线粒体病的征兆。

▼ 动物模型
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Shahbazian等（2002年）生成的小鼠表达截短的Mecp2蛋白，类似于在RTT患者中发现的蛋白。突变小鼠表现出正常的运动功能约6周，但随后发展为一种进行性神经系统疾病，其中包括RTT的许多特征：震颤，运动障碍，机能减退，焦虑相关行为增加，癫痫发作，后凸畸形和定型前肢运动。Shahbazian等（2002）显示，虽然这些小鼠中截短的Mecp2蛋白正常定位于体内异色域，但组蛋白H3（142780）被高度乙酰化。他们提供了这一证据，证明在这种RTT小鼠模型中，染色质结构异常，基因表达可能受到错误调节。

Moretti等（2005年）研究了雷特综合征小鼠模型中的笼养行为和社交互动。在没有运动技能缺陷的情况下，年轻的成年突变小鼠表现出异常的家笼日活动。突变小鼠显示筑巢不足，筑巢使用减少和社交互动受损。他们对陌生男性的主动性也较弱，对其他陌生男性的决定性也较弱，在几种社交互动模式中，与他们接近的时间也较少。Mecp2突变小鼠的昼夜活动和社交行为异常使人联想到RTT的睡眠/苏醒功能障碍和自闭症特征。Moretti等（2005）提出MECP2可能调节参与社会行为的基因的表达和/或功能。

使用cDNA微阵列，Nuber等人（2005）发现，Mecp2-null小鼠差异表达了几个基因，这些基因在糖皮质激素的应激反应中被诱导。增加的mRNA的水平SGK1（602958）和FK506结合蛋白51（FKBP5; 602623）和之前的神经症状发作后进行了观察，但血浆糖皮质激素没有显著在的Mecp2无效小鼠升高。MeCP2与大脑中的Fkbp5和Sgk1结合，并可能充当糖皮质激素诱导基因表达的调节剂。鉴于已知的糖皮质激素暴露对脑部发育的有害影响，Nuber等人（2005年） 提出破坏应激反应基因的MeCP2依赖性调节可能会导致Rett综合征的症状。

Chao等（2010年）从GABA释放神经元生成了缺乏Mecp2的小鼠，命名为Viaat-Mecp2（-/ y），并表明它们概括了许多Rett综合征和自闭症特征，包括重复行为。Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠直到大约5周大时才与对照区分开来，当时它们开始表现出重复性行为，例如前肢刻板印象使人联想起Rett综合征和后肢扣紧等特征。与野生型小鼠相比，Viatat-Mecp2（-/ y）小鼠花费的时间多于野生型小鼠300％，从而导致成群和单笼小鼠的皮毛损失和表皮损伤。Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠表现出进行性运动功能障碍。小鼠还出现运动无力，到12周时表现出活动减少的趋势，到19周时变得明显活跃。GABA能神经元的MeCP2缺乏也会损害海马的学习和记忆。经过一段明显的体重减轻后，到26周龄时，大约有一半的Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠死亡。体重减轻的同时，小鼠出现了严重的呼吸功能障碍。下一个，Chao等（2010）生成了雄性条件缺失小鼠，设计为Dlx5 / 6-Mecp2（-/ y），其从前脑GABA能神经元的子集中缺失MeCP2。这些小鼠表现出重复性行为，运动协调能力受损，社交互动偏好增加，听觉惊吓反应减少以及预脉冲抑制作用增强。与Viaat-Mecp2（-/ y）小鼠相反，Dlx5 / 6-Mecp2（-/ y）小鼠存活至少80周，呼吸功能没有明显改变。缺乏MeCP2的GABA能神经元显示出抑制量的减少，这与谷氨酸脱羧酶1（GAD1; 605363）和-2（GAD2; 138275）水平的突触前减少相一致。Chao等（2010年）得出结论，MeCP2对于释放GABA的神经元的正常功能至关重要，并且GABA能神经元的细微功能障碍是许多神经精神病学表型的原因。

Lioy等（2011年）表明，在全球缺乏Mecp2的小鼠中，优先在星形胶质细胞中重新表达Mecp2显着改善了运动能力和焦虑水平，将呼吸异常恢复为正常模式，并且与全球无效小鼠相比，寿命大大延长。此外，突变星形胶质细胞中Mecp2的恢复对体内突变神经元发挥非细胞自主的积极作用，恢复了正常的树突形态并增加了兴奋性谷氨酸转运蛋白VGLUT1的水平。Lioy等（2011年）得出结论，他们的研究表明神经胶质像神经元一样，是Rett综合征神经病理学的组成部分，并支持以神经胶质为目标来改善相关症状。

Derecki等（2012年）审查了小胶质细胞在Rett综合征小鼠模型中的作用，并表明将野生型骨髓移植到受辐照条件的Mecp2-null宿主中导致了骨髓源的小胶质细胞表型髓样细胞植入脑实质，并阻止了疾病的发展。但是，当用铅盾屏蔽颅骨照射并阻止小胶质细胞植入时，疾病没有被阻止。同样，MECP2空背景上的Lysm（cre）驱动的髓样细胞中MECP2的靶向表达显着减弱了疾病症状。因此，通过多种方法，在Mecp2无效的雄性小鼠中表达野生型Mecp2的小胶质细胞逮捕了许多疾病病理学方面：延长寿命，使呼吸模式正常化，减少呼吸暂停，体重增加到接近野生型，运动能力得到改善。由于野生型小胶质细胞植入，Mecp2 +/-雌性也显示出显着改善。但是，当通过使用膜联蛋白V药理抑制吞噬活性时，野生型小胶质细胞介导的这些益处就会减弱（131230）阻断凋亡靶标上的磷脂酰丝氨酸残基，从而防止组织驻留吞噬细胞识别和吞噬。Derecki等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果表明小胶质细胞活性在Rett综合征中的重要性，暗示小胶质细胞是Rett综合征的病理生理学的主要参与者，并建议将骨髓移植作为一种可能的治疗方法。

郝等（2015）研究了在特征明确的Rett综合征（RTT）小鼠模型中前庭深脑刺激（DBS）的影响，并表明它可以挽救上下文恐惧记忆以及空间学习和记忆。同时，前庭DBS恢复了体内海马的长时程增强和海马神经发生。作者得出结论，前庭DBS可能减轻RTT的认知功能障碍。