高龄、体能差肿瘤患者用免疫治疗的安全性和效果

ICIs（Immune-Checkpoint Inhibitors）经 FDA、欧洲 EMA 批准用于多数恶性肿瘤的治疗，无论其 PS（performance status）如何，这与真实世界 ICIs 的运用情况是一致的。

体能差（poor performance status），一般指 ECOG PS ≥ 2，该患者群体的一般情况不佳，常伴高肿瘤负荷或其他伴随性疾病（comorbidities）。

高龄患者常合并体能差。鉴于化疗在体能差、高龄患者使用时发生不良毒副反应的高风险，以及较差的疗效，PS ≥ 2、高龄的患者往往被推荐使用更温和的治疗（如单药化疗、靶向等），或最佳支持治疗。

ICIs 近年来成功改善了多数瘤种的生存预后，掀起免疫浪潮。相较传统的化疗，免疫治疗的毒副反应被认为更小，因而更适合运用在体能差或高龄肿瘤患者。

但从循证医学层面，高龄、PS ≥ 2 患者运用 ICIs 的疗效、安全性欠缺大型临床研究验证。本文搜集、罗列现有的临床研究与 meta 分析，简要探讨高龄、体能差肿瘤患者运用 ICIs 的疗效与安全性。

01 纳入 PS ≥ 2 患者的免疫临床研究

真实世界中，初诊晚期且 PS ≥ 2 的患者数量庞大。数据显示，肺癌初诊时 ECOG PS 2-4 的患者约占 34%，超过 1/5 的 ECOG PS ≥ 2 患者使用 ICIs，尽管疗效存疑，如有研究就认为，PS 2 的晚期 NSCLC 患者，挑战培美曲塞＋卡铂可能更具优势。

PS 评分对治疗疗效的预判作用，一直存有争议，如 NSCLC 靶向 TKIs 治疗时，PS 2 与 PS 0 患者群体的生存获益，不同的研究所得出的结论迥然不同。而在免疫治疗方面，争议同样存在，且研究数据并不充分。本文搜集现有的、纳入 PS 2 患者的临床研究数据，见表 1。

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表 1：纳入 PS ≥ 2 患者的 ICIs 临床研究数据一览
a：数据来自整个 A1 队列 PS 2 患者，和 PS 0-1 并有伴随疾病的患者。b：高、低 PS 患者不良反应无明显差异。c：需激素治疗的不良反应。

由表 1 可知，体能差的晚期肿瘤患者一线/后线使用 ICIs 可获一定的生存获益，但较体能优的患者，免疫疗效打了折扣。惊喜在于，体能状态（PS 评分）并未影响 ICIs 治疗的安全性，体能差患者使用 ICIs 的耐受性并未下降，因而 ICIs 可作为晚期体能差肿瘤患者的合理选择，详见讨论部分。

02 体能差患者免疫疗效与安全性 meta 分析或临床试验

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表 2：体能差患者免疫疗效与安全性 meta 分析或临床试验结论

在探讨 PS 是否影响 ICIs 临床疗效时，多数 meta 分析选择比较 PS 0 和 PS ≥ 1 患者群体，并得出 PS 不构成影响的数据。

但需注意，PS ≥ 1 患者群体中，因研究选择性纳入受试者，导致 PS 1 患者实际占到大多数。而大多数 ICIs 临床研究，PS 1 患者也是获益人群。这就造成了多数 meta 分析的结论过于笼统，实际上，「ECOG PS 0 和 1 的患者使用 ICIs 时疗效无差别」这一结论更为妥当。

而聚焦 PS ≥ 2 的体能差患者 ICIs 疗效的 meta 分析少之又少。Filippo G 等的研究十分具有代表性，其结论与表 1 的临床试验吻合，PS ≥ 2 时 ICIs 的疗效确实有消减。

安全性方面，已有的临床数据基本一致，可认为 PS ≥ 2 患者使用 ICIs 时不良反应的风险并未增加，患者耐受性与整体无异。

03 年龄如何影响 ICIs 的疗效与安全性？

体能差，往往与老年患者相伴而行。年龄对 ICIs 疗效的影响如何？老年体弱的患者基数庞大，ICIs 运用在这部分群体时安全性与疗效能否保障？一些临床研究聚焦于上述问题，并以数据揭开谜底。

3.1   年龄是否对 ICIs 疗效与安全性构成消极影响？

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表 3：不同年龄层患者接受 ICIs 治疗的疗效数据

在 CheckMate-153 中，相较 PS 2 患者 mOS 的明显下降，≥ 70 岁的患者在 mOS 上并不劣于总体（10.3 月 VS 9.1 月）。

由上可见，除在 ≥ 75 岁年龄层的患者使用 ICIs 时，疗效较总体数据稍差外，整体而言，高龄患者可从 ICIs 治疗中获益。

而在安全性方面，FDA 一项研究显示，不同年龄层患者使用 ICIs 治疗时，3-4 级不良事件发生率为：23%（≥ 75 岁）VS 49%（≥ 65 岁）VS 47%（＜65 岁）。5 级毒副反应发生率分别为：5%、7%、4%。并得出结论：对于高龄患者，ICIs 并不介导更严重的毒副反应。一项纳入 290 例患者（中位年龄：67 岁）的真实世界研究也显示，年龄与 ICIs 疗效、毒副反应之间并无显著差异。

3.2   年老合并体弱（PS ≥ 2）的肿瘤患者使用 ICIs 的疗效与安全性

GOIRC-2018-01 研究中，纳入的患者普遍高龄（中位年龄：70 岁），在 PS 2、PD-L1 TPS ≥ 50% 的条件下，pembrolizumab 一线疗效数据并不理想。这让人隐忧 ICIs 在年老又体弱的患者使用时的疗效。KEYNOTE-052 采用分层研究的形式，直面这一临床热点问题。

KEYNOTE-052 选择纳入铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者，一线使用 pembrolizumab 治疗，疗效数据如下：

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表 4：KEYNOTE-052 研究数据一览
注：TRAEs，治疗相关不良事件。

由表可见，高龄且 PS 2 患者仍能从帕博利珠单抗治疗中获益，较之单纯高龄患者，高龄合并 PS 2 并非完全「雪上加霜」！但由于「＜65 岁＋ECOG PS 2」、「＜65 岁」亚组的 PFS、OS 数据遗憾缺失，与该亚组无法进行生存获益的比较。但从 ORR 看，可能疗效并不劣于非高龄的上述 2 个亚组。而在安全性方面，各亚组并无显著差异。

04 讨论

安全性方面

参考临床试验数据，可认为年老、体弱（PS 2 及以上）或年老＋体弱的肿瘤患者使用 ICIs 并不导致明显的不良反应增加。

疗效方面

1. 体能差的患者接受 ICIs 治疗，较体能好的患者，其生存获益往往较差，且随着体能变差，ICIs 疗效也逐渐弱化。

但一方面，对无法耐受化疗的体能差患者，ICIs 在患者可耐受的情况下提供了一种合理选择，其可带来一定生存获益，且不良反应较整体并未显著增加，因而支持 ECOG PS ≥ 2 的患者一线/后线运用 ICIs 治疗。

另一方面，PePS2 研究提示：对 PD-L1 高表达的体能差 NSCLC 患者，运用 ICIs 的生存获益更明显。GOIRC-2018-01 研究提示：因伴随疾病致 PS 2 的患者，通过 ICIs 及对症治疗所达到的生存数据，较肿瘤本身高负荷导致 PS 2 的患者更佳。Filippo Pietrantonio 等的研究则证实：MSI-H 的体能差患者后线运用 ICIs，疗效颇佳，ORR 达 33.3%，部分患者甚至获得 CR！由此可见，PD-L1 高表达、因伴随疾病致体能差、MSI-H 的体能差患者免疫疗效出色，上述因素或可作为 PS ≥ 2 患者运用 ICIs 的疗效标记物。

2.  年龄对 ICIs 疗效的影响并不显著，但在 ≥ 75 岁年龄层患者使用 ICIs 时可能疗效较差。

3. 年老体弱患者可从免疫治疗中获益，且不良反应无增加，但整体而言仍需更多循证医学证据支持。