2型遗传性出血;肺动脉高压

2型遗传性出血性毛细血管扩张（HHT2）是由12q13号染色体上的ACVRL1基因（601284）突变引起的。

有关此表型的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见HHT1（187300）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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麦当劳等（2000年）报道了一个大家庭的临床特征，其中38个成员通过遗传分析确认了HHT2（参见601284.0004和Berg等，1997）。HHT2的内脏发现包括肺动静脉畸形（PAVM）（6％），脑AVM（7％），脊柱AVM（3％），肝AVM（17％），由于AVM引起的胃肠道出血（11％）和肝硬化（ 3％）。到15岁时，有72％的患者流鼻血。然而，突变阴性和突变阳性个体的鼻epi发生频率重叠。这些发现说明，即使在具有相同突变的人群中，HHT2的表型极度可变。

伯格等（2003年）进行了一项基于调查表的研究，以描述HHT1和HHT2之间的表型差异。问卷由83例已知突变的患者完成（49例为HHT1，34例为HHT2）。与HHT2患者相比，HHT1患者报告的鼻epi和毛细血管扩张发病较早。仅在HHT1患者组中报告了PAVM。

Abdalla等（2003年）报道了有关ALK1基因已知突变的10个HHT2家族的临床数据。他们还汇总了有关具有已知HHT2基因型的患者和/或家庭的公开数据。在来自9个家庭的93例HHT2患者中发现了内脏表现，其中24例（26％）包括胃肠道出血（14％），肝内分流（6％）以及肺部和脑部的动静脉畸形（AVM）（3％）。在10个家庭中，有6个家庭报告了胃肠道出血，这是最常见的内脏表现，主要发生在50岁以上的患者中。在诊断为可疑但无HHT临床体征的受试者中鉴定ALK1突变，主张分子诊断。内脏表现发生在44个报告的HHT2家庭中的27个家庭中，影响了29％的HHT2患者。

在患有HHT2的家庭的受影响成员中，Abdalla等人（2003）确定了ACVRL1基因（601284.0014）中的1-bp插入（1113insG）。在160例HHT2无关患者中，有17例是Lesca 等（2004）确定了1113insG突变，他们将其称为1 bp复制（1112dupG）。这17名患者具有相同的单倍型，均来自法国的罗纳-阿尔卑斯大区，有力地表明了创始者的作用。莱斯卡等（2004年）指出，家庭由阿卜杜拉等报道（2003）起源于同一地区。

Rinaldi等（2011年）描述了分离HHT2的8个受影响家庭成员的眼部异常。五名患者（62.5％）患有结膜毛细血管扩张酶，三名（37.5％）患有视网膜异常，主要由脉络膜毛细血管萎缩组成。Rinaldi等（2011）指出，这似乎是首次报道属于同一家系的HHT患者脉络膜毛细血管萎缩。

Canzonieri等（2014）检查连续HHT患者的胃肠道，以评估与基因型相关的毛细血管扩张酶的分布，数量，大小和类型。分析了22例患者（13名男性；平均年龄59 +/- 9岁），其中7例HHT1（187300），13例HHT2和2例不确定。在86％的HHT1患者和77％的HHT2患者中发现了胃肠道毛细血管扩张酶。

Wooderchak-Donahue等（2018）报告了一个4代家族，其中9个成员患有HHT2。所有患者均具有鼻出血和特征性毛细血管扩张酶，9例中有6例具有PAVM，5例需要经导管栓塞治疗。

HHT相关性肺动脉高压

在遗传性出血性毛细血管扩张症患者的一部分患者中，已报告了 与原发性肺动脉高压在临床上和组织学上没有区别的肺动脉高压（见178600）（Trell等，1972）。

Trembath等人在5个血统加上1个患有遗传性出血性毛细血管扩张的患者中（2001年）确定了10例肺动脉高压，包括5例孤立的临床PPH患者和5例同时具有PPH和HHT临床证据的患者。10名患者中只有2名患有PAVM。在4个亲属的受影响成员中和在个体患者中，在ALK1基因中鉴定出突变。来自1个家庭的2例患者分离出PPH，其BMPR2基因的突变（600799）。Trembath等（2001年）指出PPH和HHT的病理生理特征似乎很明显：在HHT中，PAVMs导致肺血管阻力降低和心输出量增加，而血压正常至低，而在PPH中，小肺动脉闭塞导致肺动脉增加压力和心输出量下降。然而，4例HHT和PPH患者的组织学特征显示肺动脉病变，包括内侧肥大，内膜细胞增生和丛状病变，与在BMPR2基因突变的PPH1患者中发现的相似。Trembath等（2001）推测在这两种疾病中发现的肺部异常与肺血管内皮中的TGF-β信号通路有关。

▼ 测绘
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Shovlin等人的连锁研究（1994），Porteous等（1994），McAllister等（1994）和Heutink等（1994）指出，在某些家庭中，遗传性出血性毛细血管扩张与9q34上的标记物无关。此外，这些家庭的受影响成员倾向于逃脱肺动静脉畸形，这往往是HHT的9q联结形式的明显特征。

在2个HHT与9q染色体不相关的家庭中，Vincent等人（1995）发现染色体12q的着丝粒区域与一系列遗传标记的链接。使用2点连锁分析，使用D12S85微卫星标记，在theta = 0.05时，最高lod得分为7.86。在这两个家庭中，没有肺动静脉畸形。

约翰逊等（1995年）报道了4个家庭，其中HHT与对应到12号染色体着丝粒区域的标记相关联。标记D12S85和D12S339的最大最大组合lod得分分别为9.06（theta = 0.0）和10.77（theta = 0.04）。通过单倍型分析，他们确定了一个以D12S345和D12S339为边界的11-cM候选区域。这些家庭的经验继续支持先前报道的非HHT1家庭中肺动静脉畸形发生率显着降低的观察结果。

McAllister等（1994年）观察到1个HHT家族，暗示与肿瘤生长因子β（II型TGFB）受体（190182）所在的3p22区域的标记连锁。然而，约翰逊等（1995年）指出，在一个由McAllister等人研究的家庭中（1994），标记D3S1211的2点lod得分为1.43；在第12号染色体上获得了对该家族中疾病位点连锁的更强统计支持（标记D12S85的lod得分= 2.64，θ= 0.0），表明这是实际位置。

约翰逊等（1996年）报道了ORW2在12号染色体上的间隔为4 cM，在整个间隔内的间隔为1.38 Mb的YAC重叠群。重叠群包括ACVRLK1，也表示为ALK1，ALK1是在内皮中表达的丝氨酸-苏氨酸激酶受体家族的成员。

▼ 分子遗传学
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在3个HHT2家族中，Johnson等人（1996年）在ALK1基因（识别突变601284.0001 - 601284.0003）。该发现表明ALK1在控制血管发育或修复中起关键作用。

Kjeldsen等（2001年）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）来鉴定2个遗传性出血性毛细血管扩张家族的ALK1基因突变。在具有ile398到asn突变的家庭（I398N; 601284.0006），肺动静脉畸形和严重的胃肠道出血的患病率很高，而在具有arg374到thr突变的家庭（R374T; 601284.0007），没有个体患有肺动静脉畸形，只有1例有严重胃肠道出血史。

Wehner等（2006年）在51例德国无关HHT患者中鉴定出32例（62.7％）突变。ENG基因中有13个突变与HHT1一致，而ACVRL1基因中有17个突变与HHT2一致。基因型/表型相关性的分析与HHT1患者中PAVM的更常见频率一致。

Olivieri等（2007年）在101名意大利HHT患者中，有72位发现了ACVRL1基因的50个不同突变。在101例患者中的29例中鉴定出26种不同的ENG突变。与地中海血统的HHT患者中的ENG突变相比，该发现与较高的ACVRL1突变频率相符。

在45个具有临床HHT且直接测序结果阴性的先证者中，有4个先证者（2008）使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）鉴定了涉及ACVRL1基因的4个不同的大杂合缺失。通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）证实了结果。2个家庭的受影响成员已删除整个ACVRL1基因。这些缺失之一至少跨越216 kb，包括5个邻近基因，包括ACVR1B（601300），GRASP（612027）和NR4A1（139139）。携带这种大缺失的先证者除了HHT外没有其他症状，表明这些基因的杂合性丧失没有明显的表型效应。

Wooderchak-Donahue等人使用了13个家庭中的35例HHT患者的全基因组测序以及对87例疑似HHT无关患者中与HHT相关的定制基因的下一代测序（2018）确定了8例具有新型非编码杂合ACVRL1基因变异的患者，这些变异破坏了剪接。在一个家庭（2个家庭）中，一个患病的母亲和儿子患有ACVRL1内含子9：染色体3易位，t（12,3）（q13，p21），这是第一个报道的引起HHT的易位。在其他7个家族中，这些变体位于内含子9的约300 bp富含CT的热点区域内（参见例如601284.0016）打断了拼接。作者建议将这一区域添加到HHT分子诊断测试算法中将提高临床敏感性。

HHT相关性肺动脉高压

Trembath等 在4例HHT，PPH或两者兼有的患病患者以及1例PPH和肺部AVM患者中进行了研究（2001）在ALK1基因突变鉴定（见，例如，601284.0008 - 601284.0010）。在35例孤立的PPH患者中未发现ALK1突变。

在8名与HHT2和HHT相关的肺动脉高压无关的先证者中，Harrison等人（2003）确定的7个突变，包括3个新的突变，在ALK1基因（参见，例如，601284.0011 - 601284.0013）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Bayrak-Toydemir等人在通过遗传分析确认的14个HHT1亲属和12个HHT2 亲属中（2006年）发现，HHT2比HHT1发病晚，肝脏受累多。

在18名患有HHT的德国成年人中，Brakensiek等人（2008年）确定了ACVRL1基因中的9个突变和ENG基因中的7个突变。其中八个突变是新颖的。18名患者中有5名有肝脏受累，包括肝肿大，结节性增生和影像学检查发现的大量动静脉分流。所有5位有肝脏受累的患者都有ACVRL1突变，在有和没有肝脏受累的HHT患者中ACVRL1和ENG突变的分布在统计学上有显着差异（p = 0.0016）。直到52，ACVRL1阳性患者发展为肝病的阳性预测价值估计为68.4％。Brakensiek等（2008年） 结论是，HHT患者的分子遗传学检测对于肝病的预后非常重要。

Letteboer等人对268名荷兰HHT1患者和130名荷兰HHT2患者进行了一项研究（2008年）发现HHT1患者的口腔和鼻黏膜毛细血管扩张酶比HHT2患者的生命更早，而HHT2患者的皮肤病变更常见，并且生命更早。在两组中，鼻粘膜的毛细血管扩张酶的发生率均高于口腔粘膜或皮肤部位，并且在生命中开始出现得更早。在两组中，受影响的地点数量均随着年龄的增长而增加。在患有HHT1的患者中，女性的皮肤毛细血管扩张酶比男性多，尤其是面部。这些结果证实，HHT1和HHT2患者之间AVM的频率不同，并且可以通过体检发现这些差异。

▼ 人口遗传学
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在一项大规模的法国流行病学研究中，Bideau等人（1989年）发现，HHT的平均患病率为8,345人中的1人，比当时的预期高出10倍以上。该疾病的分布从一个地区到另一个地区变化很大。法国三个行政区的患病率高得多：艾因（3,345分之一），朱拉（5,062分之一）和多塞夫尔（4,287分之一）。莱斯卡等（2008）发现1112dupG突变（601284.0014）是造成艾因和朱拉行政区极高频率的疾病的原因。这种变异很可能发生在一个生活在三个多世纪前的上侏罗山区山谷的共同祖先中，并且已经遗传了几代人，主要分布在罗纳-阿尔卑斯大区，但也分布在外部。

▼ 动物模型
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Srinivasan等（2003）创造了小鼠杂合子为Acvrl1（601284）的功能丧失突变。小鼠在皮肤，四肢，口腔和内部器官（肺，肝，肠，脾和脑）以及隐匿的胃肠道出血中出现了年龄依赖性的血管病变。病变的主要组织病理学特征包括彼此紧邻的薄壁扩张血管，出血和纤维化。具有深肝累及的Acvrl1 +/-小鼠也表现出继发性心脏表型，与在人类患者中观察到的相似。

使用一种新的Acvrl1无效突变小鼠系，其中将β-半乳糖苷酶（见230500）报道基因（lacZ）插入到Acvrl1基因座中，Seki等（2003年）表明Acvrl1主要在发展中的动脉内皮而不是静脉内皮中表达。他们得出结论，与将HHT视为静脉疾病不同，他们的发现表明，小动脉而不是小静脉是受ACVRL1等位基因损失影响的主要血管。