ctDNA对METex14+NSCLC预后的预测价值，沃利替尼II期研究

MET基因异常占非小细胞肺癌（NSCLC）的3%左右，其不仅原发致癌，还可以作为其他驱动基因靶向治疗后耐药的重要机制。MET 14外显子跳跃突变（METex14+）是MET异常最突出的类型，携带此突变的患者对化疗不敏感，预后较差。而肺肉瘤样癌（PSC）更是预后极差的一类罕见肺癌，近1/3的PSC患者存在METex14突变。

近年来，针对MET异常的靶向药物研发进展迅速，其中本土高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂沃利替尼表现突出。在沃利替尼治疗METex14+PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床试验（NCT028997479）中，所有治疗患者的客观缓解率（ORR）达到47.5%，疾病控制率（DCR）高达93.4%，且安全性可控。

当地时间2021年4月10日，在美国癌症研究协会（AACR）年会上，沃利替尼Ⅱ期临床研究公布了METex14+NSCLC的循环肿瘤DNA（ctDNA）的事后分析结果（ctDNA analysis in the savolitinib phase II study in Non-Small Cell Lung Cancer patients harboring MET exon 14 skipping alterations，摘要号CT158）。

ctDNA在METex14+NSCLC治疗中的预测价值如何？让我们一起看看吧！

基线检测不到或治疗后
清除了ctDNA的患者生存期更长

沃利替尼II期研究纳入METex14+不可切除或转移性PSC或其他类型NSCLC患者，70例患者接受了沃利替尼治疗，其中25例为PSC（35.7%）。收集给药前和肿瘤评估回访时的血浆样品，直至疾病进展或治疗结束。通过二代测序（425 panel，Geneseeq）检测ctDNA样品中的MET和其他体细胞基因改变。

共有66例患者提供了基线血浆样品，其中46例（70％）在基线检测到了METex14 ctDNA，这些患者中19例为PSC（19/22，86％），27例为其他NSCLC（27/44，61％）。

表1 患者基线特征

分析结果显示，与基线检测到METex14 ctDNA的患者相比，基线检测不到METex14 ctDNA的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长。

图1 基线METex14 ctDNA状态与临床结局

在46例基线检测到METex14 ctDNA的患者中，24例可评估清除率，其中14例获得了ctDNA清除（无法检测到），中位清除时间为1.4个月。

经沃利替尼治疗后，与检测到ctDNA的患者相比，获得ctDNA清除的患者的中位PFS和中位OS显著延长。

图2 METex14 ctDNA清除率与临床结局

部分患者合并其他基因突变，
可能与沃利替尼治疗耐药有关

既往研究显示，METex14+NSCLC患者往往合并其他突变，可能与治疗耐药有关。在该项研究中，研究人员也探索了与METex14同时发生的基因改变。结果显示，在21例基线和疾病进展时可分析ctDNA的样本中，12例（57％）患者还观察到其他基因改变，例如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA以及继发MET突变和FGF19扩增。这些突变可能与沃利替尼耐药有关。

图3 可能与沃利替尼耐药相关的突变

小结：

ctDNA是仅有肿瘤细胞释放的携带有肿瘤特异性遗传学改变的自由基因组片段，能够揭示肿瘤综合性的遗传信息，更准确反映肿瘤组织的异质性及肿瘤负荷。由于取样方便，ctDNA在肿瘤诊断、疗效评估、实时监控、个体化用药、预测复发等方面获得了广泛应用。本次大会报道的沃利替尼II期研究对ctDNA的事后分析显示，在METex14+NSCLC患者中，基线检测不到或沃利替尼治疗后清除了ctDNA的患者生存期更长。此外，研究发现部分患者还合并KRAS、NRAS、BRAF等突变，可能与沃利替尼耐药有关。期待在扩大的人群中进一步验证ctDNA在METex14+NSCLC治疗中的预测价值。