永久性苗勒氏管综合征2型；抗苗勒管激素II型受体

AMH受体（AMHR或AMHR2）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，具有单个跨膜结构域，属于TGF-β相关蛋白的II型受体家族。 II型受体自身结合配体，但需要存在I型受体才能进行信号转导。 Imbeaud等（1995）克隆了人类AMH II型受体基因。 人AMH受体蛋白由573个氨基酸组成：573个氨基酸中的17、127、26和403分别形成信号序列，胞外域（ECD），跨膜域和含丝氨酸/苏氨酸激酶域的细胞内域 。

细胞遗传学位置：12q13.13
基因座标（GRCh38）：12：53,423,854-53,431,671

▼ 基因结构
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Imbeaud等（1995）发现AMHR基因有11个外显子。外显子1至3编码受体的信号序列和胞外结构域，外显子4对应于大部分跨膜结构域，外显子5至11编码细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。

▼ 测绘
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通过同位素原位杂交，Imbeaud等（1995）确定AMHR2基因位于12q13。通过亚种间回交后代的单倍型分析，Kunieda等（1998年）将小鼠Amhr2基因定位到15号染色体。

▼ 基因功能
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男性性别分化是由胎儿睾丸产生的2种离散激素介导的。睾丸激素是由Leydig细胞产生的，既能使外部生殖器毒化，又能促进前列腺生长，而抗苗勒激素（AMH; 600957），也称为苗勒抑菌物质（MIS）或因子（MIF），是由Sertoli细胞生成的，其结果消融胆管，否则会分化为子宫管和输卵管。Imbeaud等（1995年）指出持续性苗勒氏管综合症（PMDS；261550）的特征是在正常情况下已被男性化为男性的苗勒犬衍生物中，有时是由于AMH基因的突变导致了未成熟Sertoli细胞消除了AMH的产生。然而，PMDS患者中约有一半患者的AMH基因和AMH血清水平正常，这表明存在靶器官不敏感性。

Imbeaud等（1995）发现测试的3个颗粒细胞肿瘤中有2个表达AMH和受体，而卵巢腺癌和子宫内膜则不表达。胎盘，子宫颈，肝和乳腺的组织以及子宫，肝和乳腺的肿瘤也产生了阴性结果。在作者看来，人AMH受体没有进行选择性剪接。

▼ 分子遗传学
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Imbeaud等（1995年）在患有持续性苗勒氏管综合征的患者中发现了AMH受体（600956.0001）的突变，从而提供了遗传证据，证明男性雄性苗勒氏管退化需要AMHR。他们克隆并测序了通过SSCP-PCR扩增的基因组片段，该片段显示出异常的迁移，并在内含子2的5个引物末端的剪接供体位点发现了影响不变的GT二核苷酸的点突变。该突变导致2个不正确的mRNA物种：另一种剪接，一种情况是导致单个氨基酸变化（从gly78到asp），然后在第2外显子的末端插入了4个新的残基EWQR。该患者是纯合子，其父母是该突变的杂合子。

Imbeaud等（1996年）报道了38个PMDS家庭的分子研究结果。他们确定了该病的基础，即32个家族中的16个AMH和16个AMHR突变。在青春期前个体中，可以通过血清AMH的水平预测导致PMDS的遗传缺陷的类型，由于AMH突变，PMDS I的水平非常低或无法检测到，而在受体突变的正常水平较高。在16例患者中检测到导致II型PMDS的AMH受体突变，其中10例在至少一个等位基因上的第10外显子缺失了27 bp（600956.0002）。因此，这种删除涉及Imbeaud等人分析的25％的PMDS患者（1996）。该缺失以纯合状态存在于4位患者中，并且其与6位患者的错义突变相结合。

Belville等（2009）研究了在ECD 4个AMHR2突变和在细胞内激酶结构域的突变6（参见，例如，效果600956.0002 - 600956.0004）。八个突变受体仍在细胞表面表达。除非TGFBR2（190182）信号序列取代了内源序列，否则不会分泌在跨膜结构域上游被截断的两个可溶性受体。Belville等（2009年）得出结论，在这些突变体中AMHR2信号序列存在缺陷，并暗示AMHR2可能使用其跨膜结构域而不是其信号序列转移到内质网（III型膜蛋白的特征）。

▼ 命名法
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由AMH基因突变引起的持续性苗勒氏管综合症的类型称为I型；因AMH受体（AMHR）突变而形成的那一类称为II型。

▼ 动物模型
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Mishina等（1996）生产并检查了AMHR2基因敲除小鼠。他们观察到，突变的雄性是内部的假两性人，具有雄性和雌性生殖器官。AMH（600957）/ AMHR2双敲除突变体雄性的表型与任一单个突变体都没有区别。此外，AMH /α-抑制素和AMHR2 /α-抑制素双敲除突变体雄性的表型也相同，向作者暗示，AMH是AMHR2受体的唯一配体。

Wang等（2009年）提供的证据表明，AMH（MIS）是导致“性别相关偏差”或男性和女性之间细微的行为差异的变异性的重要因素。成年小鼠大脑，脊髓和周围神经系统中的大多数神经元，以及胚胎脊髓运动神经元均表达Amhr2受体。在胚胎头中仅检测到痕量的Amh，表明主要的胚胎来源来自睾丸。雄性Amh-null或Amhr2-null小鼠显示出脊髓运动神经元的微弱女性化，即与野生型雄性小鼠相比，腰外侧运动神经元的数量更少。但是，雄激素依赖性特征不受影响。雄性Amhr2-null或Amh-null小鼠具有部分女性化的探索行为。Wang等（2009年）提示Amh可能是神经通路的调节剂。作者指出，男性人口中的Amh水平有所不同，这可能是与性别相关的细微偏见的基础。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001永久性穆勒管道综合症，II型
AMHR2，IVS2DS，GT，+ 1
Imbeaud等（1995年）证实了一个3个月大男孩的AMHR基因内含子2内含子2的剪接供体位点+1到G的过渡。与左腹股沟疝相关的右隐睾症。在手术中，两个睾丸均在左阴囊和腹股沟管中发现，并伴有子宫和2条输卵管（参见261550））。活检显示正常的生精小管含有生殖细胞。与小睾丸碎片共培养可引起胎儿大鼠缪勒管正常退化，从而表明产生了AMH。实际上，已经对该患者的AMH基因进行了测序，发现是正常的。他们发现从G到A的转变破坏了HphI限制性酶切位点，从而确定了患者及其父母的基因型。患者中的突变为纯合子，父母双方均为杂合子。该突变导致产生两种剪接的剪接，产生了两种类型的mRNA：较短的mRNA部分显示出第二个外显子的跳跃，并保留了阅读框；较长的一个包含内含子2的12 bp部分，该部分是通过在剪接突变的下游使用隐性供体序列GTATA产生的。

.0002永久性穆勒管道综合症，II型
AMHR2，27-BP DEL，NT6331
Imbeaud等（1996年）在研究AMHR突变的16例患者中，有10例中至少有1个等位基因在AMHR基因的第10外显子中检测到27 bp的缺失（6331_6357del）。该缺失在4例患者中是纯合的，并在6例患者中伴有错义突变。

Belville等（2009）指出6331_6357del缺失了残基444至452，其位于激酶结构域的X区域中的C-叶的顶部。分子模型预测该缺失应导致AMHR2折叠的构象发生实质性变化，因为残基构成了α-G螺旋及其前面的环的一部分。

.0003永久性穆勒管道综合症，II型
AMHR2，1-BP DEL，1692A
Messika-Zeitoun等人在一个有2名患有持续性苗勒氏管综合症的成员（261550）和一名正常同胞中的家庭（2001年）检测到AMHR2基因的2个新突变。母亲传给她的三个儿子的一个是外显子5中1692核苷酸位置的腺苷缺失，导致终止密码子并导致跨膜结构域后的受体截短。另一个是激酶结构域的底物结合位点的错义突变（600956.0004），是由父亲传染给2个受影响的儿子，表明隐性常染色体遗传与其他持续性苗勒氏管综合症一样。TGF-β家族的受体中的截短突变发挥显性负活性，仅当每个突变的抗苗勒激素受体在抗苗勒激素反应性细胞系中过表达时，才可以看到。作者得出的结论是，对体外显性活性的评估通常涉及突变基因的过度表达，并不一定提供适用于临床条件的信息，其中突变体和内源基因是一对一表达的。

Belville等（2009）指出1692delA突变缺乏完整的激酶结构域，因此不能转导AMH信号。

.0004 II型永久性穆勒管道综合症
AMHR2，ARG406GLN
在Messika-Zeitoun等人报道的患有持续性苗勒氏管综合症的家庭中（261550）（2001），这两个受影响的儿子是AMHR2基因第9外显子第6051位核苷酸从G到A过渡的复合杂合子，导致第406位密码子（R406Q）被谷​​氨酰胺取代。这种变异是由父亲遗传的。另一个突变是母体遗传的1 bp缺失（600956.0003）。

Belville等（2009年）指出，R406Q突变位于α-F螺旋的N末端，分子模型预测arg406残基的取代可能会破坏α-E和α-F螺旋之间的相互作用。