永久性苗勒氏管综合征1型；抗苗勒管激素

男性性别分化是由胎儿睾丸产生的2种离散激素介导的。 睾丸间质细胞产生的睾丸激素可以使生殖器外在化，并促进前列腺生长。 抗苗勒管激素（AMH）也称为苗勒管抑制物质（MIS）或因子（MIF），会导致苗勒管退化，否则会分化为子宫管和输卵管。

细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：2,249,322-2,252,072

Picard等（1986）使用从胎牛睾丸组织制备的mRNA来构建cDNA文库。 他们分离了编码牛AMH片段的cDNA，并通过Northern杂交证明该基因仅在胎儿睾丸和成年卵巢卵泡中表达。

凯特等（1986）分离了MIF的人类基因。 该基因编码560个氨基酸的多肽。 该蛋白的高度保守的C末端结构域与人转化生长因子β（190180）和猪抑制素的β链（147390）表现出明显的同源性。

▼ 生化特征
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Lee等（1997）证明，血清苗勒抑制物质的测定可用于确定青春期前患有不可触及性腺的儿童的睾丸状况，从而使双侧隐睾症男孩的睾丸与未降垂睾丸区别开来，并作为两性异常患儿睾丸完整性的一项指标。

为了确定评估血清AMH水平在双性恋状况诊断中的价值，Rey等人（1999年）各种病因的生殖器歧义症107例患者的血浆分析水平。在XY患者中，当性交状况是由睾丸异常测定（包括纯性腺和部分性腺发育不全）引起的时，AMH较低，但在睾丸激素分泌受损的患者中AMH正常或升高，而两组的血清睾丸激素均较低。在生命的第一年和青春期，由于雄激素不敏感，AMH也升高。在46，XX例男性表型正常或生殖器模棱两可的患者中，排除了女性假性两性生殖器的诊断，AMH水平高于75 pmol / L表明存在睾丸组织，并与睾丸功能薄壁组织的质量有关。

Misra等（2003年）审查了MIS测定在评估65例轻度表型女性中的作用。在MIS值高于正常女性范围的28位受试者中，所有人的性腺组织均异常：卵睾丸11例，睾丸7例，性腺发育不良的性腺7例，分泌MIS的卵巢肿瘤3例。在正常女性范围内，有19例可检测到的MIS，有18例无法测量的MIS。在具有可测量但正常的女性MIS值的前一组中，有16名受试者患有卵巢，1名受试者患有卵睾丸，而1名受试者的睾丸元素发育不良。在MIS值无法检测的18名儿童中，有16名患有卵巢，2名患有卵巢发育不全。作者得出的结论是，血清MIS升高至女性正常范围以上与睾丸组织或MIS分泌性肿瘤的存在有关，

为了研究AMH水平与更年期发病年龄之间的相关性，van Disseldorp等人（2008年）测量了144名可生育的正常志愿者的AMH水平，并确定了平均AMH随年龄的变化。作者发现，在更年期观察到的年龄分布与AMH水平下降所预测的年龄分布之间具有良好的一致性。Van Disseldorp等（2008年）得出的结论是，更年期观察到的和预测性年龄分布之间的相似性支持AMH水平与更年期发作有关的假说。

▼ 基因功能
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Forest（1997）评论说，没有证据表明出生后的米勒抑制物质具有任何生物学作用。性索肿瘤患者的过量生产似乎没有任何有害作用。

Wang等（2005年）发现成年雄性和雌性小鼠的运动神经元合成了Mis并表达了其受体。Mis支持生理浓度的胚胎运动神经元在体外存活，这表明成熟的运动神经元使用MIS进行交流或作为自分泌因子。Wang等（2005年）推测，MIS可能由于血脑屏障的延迟发展而在发育中的男性中具有激素作用，这可能导致运动神经元的性别特异性差异。

Anttonen等（2005）研究了调节正常颗粒细胞功能，即因素的作用，AMH，抑制素-α（147380），类固醇生成因子1（SF1; 184757）和GATA转录因子（例如，GATA4，600576在病理生物学）和颗粒细胞瘤（GCT）的临床行为。更具侵略性的GCT保留了较高的GATA4表达，而较大的肿瘤则失去了抑制增殖的AMH表达。Anttonen等（2005年）得出的结论是，GCT中GATA4的高表达可能是预后不良的标志。

▼ 基因结构
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凯特等（1986）确定人的MIF基因有5个外显子。

▼ 测绘
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Cohen-Haguenauer等（1987）使用一组人-小鼠和人-仓鼠体细胞杂种的原位杂交和Southern印迹分析，将AMH的基因定位到19p13.3-p13.2。

通过研究牛仓鼠和牛-小鼠体细胞杂种，Rogers等（1991）显示，AMH和SPARC（182120）基因在牛中是同态的。SPARC对应到人类的5号染色体。

通过链接映射，金等（1991）证明Amh基因在老鼠10号染色体上。这项分析鉴定了人19p和老鼠10之间的一个新的连锁同源区域。

▼ 分子遗传学
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Knebelmann等（1991）证明了在患有AMH阴性持续性苗勒氏管综合征的患者中AMH基因的错义突变（参见600957.0001）。

Imbeaud等（1994）对21例持续性苗勒氏管综合征（PMDS; 261550）患者的AMH基因进行了分子分析）及其家人。在6名AMH血清浓度正常的患者中，AMH正常或仅包含多态性和沉默突变，支持这种情况归因于终末器官抵抗力的假说。在剩下的15名血清AMH水平低或无法检测的患者中，发现了9个新突变。当存在于纯合子或复合杂合子中时，这些突变与PMDS表型相关，同一突变从未在2个不同的家族中观察到。AMH基因的前3个外显子特别容易发生突变，尽管它们的GC含量低于后2个外显子，并且编码AMH蛋白的N端部分，而这本身并不是生物活性所必需的。

Guerrier等（1989）证明并非所有的PMDS病例都是由AMH基因本身的缺陷引起的。一些患者表达正常量的生物活性睾丸AMH。PMDS的特征是在正常情况下处于正常化状态的男性中存在米勒衍生物，有时归因于AMH基因突变，后者消除了未成熟Sertoli细胞的AMH产生，有时归因于AMH受体基因AMHR（600956）的突变（Imbeaud等人，1995）。这两种形式的持续性缪勒管综合症分别称为1型和2型。

Imbeaud等（1996年）报道了38个PMDS家庭的分子研究结果。他们确定了这种情况的基础：即32个家族中的16个AMH和16个AMH受体突变。其中有6名患者是青春期后的患者，因为在青春期后通常会抑制AMH的产生，因此确定抗苗勒激素的水平不再有意义。在青春期前患者中，可以通过血清AMH的水平预测导致PMDS的遗传缺陷的类型，由于AMH突变，PMDS I的水平非常低或无法检测到，而在受体突变的正常水平上限。AMH突变极为多样，已在16个家族中鉴定出来，包括先前报道的9个家族（Imbeaud等，1994）。Imbeaud等（1996） 据报道，AMH基因的外显子1和外显子5的3个主要部分是有害变化的主要位点，包括短缺失和错义突变。

为了研究AMH信号通路在多囊卵巢综合征（PCOS；参见184700）的病理生理学中的作用，Kevenaar等（2008）研究了331名患有PCOS和32名正常排卵控制的女性（均为荷兰白人）中AMH I49S和AMHR -482A-G多态性与PCOS易感性和表型的关系。使用3,635个基于人群的对照，确定了荷兰高加索人群中这些多态性的等位基因和基因型频率。Kevenaar等（2008年）发现PCOS妇女和对照组中2个多态性的基因型和等位基因频率相似。然而，在PCOS女性人群中，与非携带者相比，AMH 49S等位基因携带者多囊卵巢的发生率更低（92.7 vs 99.5％，p = 0.0004），卵泡数目更低（p = 0.03）和更低的雄激素水平（p = 0.04）。此外，体外研究表明，与AMH 49I蛋白相比，AMH 49S蛋白的生物活性有所降低（p小于0.0001）。Kevenaar等（2008年）得出的结论是，尽管这些遗传变异不会影响PCOS的易感性，但AMH I49S多态性却会导致PCOS表型的严重性。

▼ 动物模型
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Mishina等（1996）生产并检查了AMHR2（600956）敲除小鼠。他们观察到，突变的雄性是内部的假两性人，具有雄性和雌性生殖器官。AMH / AMHR2双敲除突变体雄性的表型与任何一个突变体都没有区别。此外，AMH /α-抑制素和AMHR2 /α-抑制素双敲除突变体雄性的表型也相同，向作者暗示，AMH是AMHR2受体的唯一配体。

Arango等（1999）将突变引入保守Sf1（184757）-和Sox9（608160内源小鼠Mis启动子中的）结合位点。纯合突变体Sf1结合位点的雄性小鼠正确启动胎儿睾丸中的Mis转录，尽管水平明显降低。出人意料的是，产生了足够的Mis以消除米勒管。相反，突变体Sox9结合位点纯合的雄性不启动Mis转录，导致假两性人。这些研究表明，SOX9在MIS转录的启动中起着至关重要的作用，而SF1似乎是MIS转录水平的定量调节剂，可能影响非苗勒氏管组织。脊椎动物中MIS表达的比较研究表明，MIS启动子接收的转录输入在物种之间有所不同，但导致相同的功能读数。

Wang等（2009年）提供的证据表明，AMH（MIS）是导致“性别相关偏差”或男性和女性之间细微的行为差异的变异性的重要因素。成年小鼠大脑，脊髓和周围神经系统中的大多数神经元，以及胚胎脊髓运动神经元都表达Amhr2受体。在胚胎头中仅检测到痕量的Amh，表明主要的胚胎来源来自睾丸。雄性Amh-null或Amhr2-null小鼠显示出脊髓运动神经元的微弱女性化，即与野生型雄性小鼠相比，腰外侧运动神经元的数量更少。但是，雄激素依赖性特征不受影响。雄性Amhr2-null或Amh-null小鼠具有部分女性化的探索行为。Wang等（2009年）提示Amh可能是神经通路的调节剂。作者指出，男性人口中的Amh水平有所不同，这可能是与性别相关的细微偏见的基础。

▼ 命名法
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由于MIF也被用作巨噬细胞迁移抑制因子（153620）的符号，因此，用于抗苗勒激素的AMH将被视为19号染色体上基因座的首选符号。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001永久性穆勒管道综合症，I型
AMH，GLU358TER
在Guerrier等人先前报道的摩洛哥血统的3个兄弟中。Knebelmann等（1989）认为其具有PMS的AMH阴性形式的PMDS（261550）（1991年）确定了AMH基因的一个点突变：第五个外显子发生2096G-T转化，将位置358的密码子GAA（glu）更改为TAA（终止）（E358X）。该变异体被称为抗苗勒氏激素布鲁塞尔。

.0002永久性穆勒管道综合症，I型
AMH，14-BP DEL，EX2
Carre-Eusebe等（1992年）在Harbison等人报道的3个月大的PMDS患者中发现AMH基因有2个突变（261550）（1991）。这个孩子出生于意大利血统的纽约健康父母。1个月大时发现右腹股沟疝。生命第79天的手术显示，两个性腺都在右侧疝囊内。附着在每个性腺上的是不明显的附睾，输精管和输卵管。输卵管之间似乎是婴儿子宫。酶联免疫吸附法检测不到血清抗苗勒激素。克隆的AMH基因的PCR扩增片段的测序表明，在母亲等位基因的第二个外显子中有一个14 bp的缺失。这种删除破坏了开放解读码组。在含有两个6-bp序列侧接的8-bp直接重复的位点缺失了核苷酸1074-1087。该删除除去了一个完整的重复序列以及所有中间序列。删除是由于DNA复制叉上的错配错位造成的。父本等位基因包含一个arg191-ter突变，这是由于核苷酸1345处的C-T转换将CGA更改为UGA，并导致了190个氨基酸残基的截短蛋白的合成。一个表型正常的妹妹有两个相同的突变等位基因。在该家族中，发现了没有生理学意义的AMH基因的各种其他突变，这表明AMH基因是高度多态的。

.0003 I型永久性穆勒管道综合症
AMH，ARG191TER
参见600957.0002和Carre-Eusebe等（1992）。

.0004 I型永久性穆勒管道综合症
AMH，23-BP DUP，NT2349
Lang-Muritano等人在患有双侧隐睾症的兄弟中表现出持续的苗勒氏管综合症（261550）（2001年）确定了AMH基因第5外显子中23 bp重复的纯合性，起始于核苷酸2349。每个亲本的突变都是杂合的。