体位性低血压-1；先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症 肾上腺素缺乏症

由于先天多巴胺β-羟化酶缺乏症引起的体位性低血压1（ORTHYP1）是由9q34号染色体上的DBH基因（609312）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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体位性低血压-1（ORTHYP1）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重的自主神经功能衰竭。除严重的体位性低血压外，上睑下垂，鼻塞，射精受损和新生儿延迟开眼史也是常见的发现。生化特征包括去甲肾上腺素和肾上腺素的组织和循环水平未检出，多巴胺水平升高，多巴胺β-羟化酶水平未检出（Kim等，2002年总结）。

体位性低血压的遗传异质性

又见ORTHYP2（618182），所引起的CYB561基因（突变600019）上17q11染色体。

▼ 临床特征
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罗伯逊等（1986）报道了苏格兰裔爱尔兰裔的一名33岁妇女，由于周围神经多巴胺的β-羟化缺陷导致自主性去甲肾上腺素能神经传递失败。临床特征包括体位性低血压，上睑下垂，鼻塞和新生儿延迟睁眼的病史。从2岁开始，她出现晕厥发作，尤其是运动后，并出现明显的上睑下垂。副交感和交感胆碱能功能正常。血浆去甲肾上腺素水平低于正常水平的10％，血浆多巴胺水平是正常水平的5至10倍。直立姿势和育亨宾的作用使血浆多巴胺增加，表明多巴胺是通过生理和药理交感刺激而释放的。

Biaggioni等（1990年）报道了一名42岁的男性，由于DBH缺乏，终生严重体位性低血压，上睑下垂，鼻塞和射精逆行。他在中枢和周围神经元中均存在去甲肾上腺素的单独缺陷。

罗伯逊等（1991）在前6例公开发表的病例的基础上，详细回顾了多巴胺β-羟化酶缺乏症。受影响的新生儿可能会延迟睁眼，在某些情况下可能会延迟2周，并且还会出现眼睑下垂。婴儿出生时偶尔病得很重，以至于父母被告知他们的生存可能性很小。低血压，低血糖和体温过低可能在生命的早期发生。劳累引起的姿势性低血压限制了DBH缺乏症患者在童年时期运动的能力。与体位性高血压相关的晕厥已导致抗惊厥药物的试验。症状通常在青春期晚期和成年早期恶化。运动耐力下降，眼睑下垂，鼻闷，射精时间延长或逆行是其特征。射精后尿液中有精液可识别出逆行射精。这些患者与家族性自主神经功能障碍（223900）：（ 1）正常撕裂，（2）完整的角膜和深层腱反射，（3）正常的感觉功能，（4）正常的味觉和嗅觉，以及（5）缺乏典型的胆碱能敏感性和皮内组胺反应后一种情况。罗伯逊等（1991）指出，在他们的报告之时，没有患者接受过Ashkenazi犹太人的提取。

没有已知突变的体位性低血压患者

人不是Veld等（1987）描述了一名患有严重体位性低血压的21岁妇女的类似病例。从儿童早期就注意到了眼睑下垂，骨骼肌肌张力低下和复发性低血糖症。实际上，去甲肾上腺素能神经完全丧失，但胆碱能功能却完好无损。在血浆，尿液和脑脊液中未检测到去甲肾上腺素和肾上腺素，但血浆中多巴胺增加了7至12倍，尿液中增加了4倍，而CSF中增加了20倍。对儿茶酚胺代谢产物的测量显示出由于多巴胺β-羟基化不足而导致去甲肾上腺素和肾上腺素生物合成受损的进一步证据。在血浆和脑脊液中检测不到多巴胺β-羟化酶。交感神经递质释放的生理和药理刺激引起血浆多巴胺的增加，而不是血浆去甲肾上腺素的增加。人不是Veld等（1987）得出结论，该患者患有先天性多巴胺β-羟化酶缺乏症。家庭中没有其他受影响的人，父母没有亲戚，并且两个同胞身体健康。作为有用的对照，还有其他12位患有直立性低血压的患者，这些患者是特发性或由于其他原因，例如遗传性淀粉样变性病（参见例如105200），原发性淀粉样变性，糖尿病性神经病（参见603933），多系统萎缩（146500）或淀粉样变性对多发性骨髓瘤进行了研究，发现其血浆中的多巴胺水平正常。

Mathias等（1990）描述了一个长期存在姿势性低血压症状的兄弟姐妹。在男性中，勃起不受影响，但射精时间延长或不存在。自主神经功能测试证实交感性肾上腺功能衰竭伴正常的交感性胆碱能和完整的副交感神经功能。没有其他神经系统异常。血浆多巴胺升高，但血浆中未检测到去甲肾上腺素和肾上腺素，以及多巴胺β-羟化酶活性也是如此。在血管周围皮肤组织中，没有DBH免疫反应性。父母的临床和生化正常。

▼ 临床管理
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Biaggioni and Robertson（1987）发现2例因DBH缺乏而终生体位性低血压的患者口服DL-二羟基苯基丝氨酸可显着改善。两名患者一生都患有上睑下垂和鼻塞。该治疗剂绕过了DBH缺乏症，因为它很容易通过末端羧基的脱羧转化为去甲肾上腺素。

Mathias等人在患有DBH缺乏症的兄弟姐妹中（1990年）报道，用二羟基苯基丝氨酸治疗可减轻体位性低血压的症状和体征，增加去甲肾上腺素的血浆水平，并在兄弟中使射精成为可能。

▼ 遗传
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罗斯等（1973）得出结论，血浆DBH水平的变化是在遗传控制之下的；他们发现单卵双胞胎与双卵双胞胎在DBH活性水平上的一致性更高。Schanberg等（1974）发现个体显示血浆多巴胺β-羟化酶水平有很大的变化，“低”组和“高”组。高人群倾向于显示较高和较低的血压稳定水平。Ogihara等（1975年）未在人群中发现血清DBH的双峰分布。他们还没有发现任何年龄组血浆DBH活性与高血压之间的关系。但是，发现同胞同胞对和平均父母子女对的血清DBH高度相关。父母之间没有发现显着的相关性，这表明遗传因素比环境因素更为重要。

Weinshilboum等（1975）确定了841名6至12岁的健康儿童和227名成人献血者的血浆DBH活性。大约4％的儿童和3％的成年人血清DBH活性非常低。详细的分析显示，血清DBH活性极低的家族聚集非常明显，作者得出常染色体隐性遗传。在儿童中与DBH活性和血压无相关性。

Gershon和Goldin（1981）得出结论，家庭数据与显性遗传一致。

▼ 测绘
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Goldin等（1982年）发现了DBH与9号染色体上的ABO连锁的证据（在男性和女性重组率分别为0.0和10％时，lod最高评分为1.82）。Elston等（1979）发现重组率为0％时，lod得分为2.32，综合得分为2.32。Asamoah等（1987）研究人员通过6个患有心肌梗塞的成员确定了一个家庭的178个成员的DBH水平和多态性标记。梗死者的DBH水平低于其他人，但这种差异部分与年龄差异混淆。分离分析表明，DBH的一个共有基因正在家族中分离。通过连锁分析获得的最大lod得分是0.53，重组率为20％的ABO。将其加到Elston等人获得的lod分数中（1979）和Goldin等（1982），Asamoah等（1987）在0.0和10％重组时分别获得2.49和2.50的综合lod得分。

威尔逊等人的连锁分析（1987，1988年）以0.0为DBH和ABO的键的重组分数得到的5.88 LOD评分。在黑色家庭中，DBH基因不是多态的。在使用DBH基因的RFLP的研究中，Perry等人（1991）发现没有与精氨酸琥珀酸酯合成酶（603470）和ABO血型基因座的重组，在θ＝ 0.0处的lod得分分别为7.37和4.5，证实了DBH基因座到染色体9q34的定位。

▼ 分子遗传学
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Robertson等报道了2例因多巴胺β-羟化酶缺乏症而导致体位性低血压的无关患者（1986）和Biaggioni等人（1990），Kim等（2002）鉴定的化合物的杂合在DBH基因（突变609312.0002 - 609312.0004）。