扩张型心肌病；肥厚型心肌病；左心室不紧致；心肌肌球蛋白-结合蛋白C

心肌肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）横向排列在肌小节A带中，并与粗丝中的肌球蛋白重链（见160710）和弹性丝中的肌节蛋白（188840）结合。 该蛋白的磷酸化似乎可以调节收缩。

细胞遗传学位置：11p11.2
基因座标（GRCh38）：11：47,331,405-47,352,701

• 基因结构
开利等人（1997年）报告说，MYBPC3基因跨越超过21 kb，并含有35个外子。两个外子非常小，每个 3 bp 。

Klaassen（2013）指出，MYBPC3基因含有非编码外向 1。一些作者（例如，Probst等人，2011年）在基因中外子的编号中使用了这种非编码的外向。

• 基因功能
使用单粒子荧光成像技术、转基因蛋白质表达、蛋白质组学和建模，Previs等人（2012年）发现，cMyBP-C减缓了原生心脏厚丝中分子的相互作用。这种机械效应被局部化到 cMyBP-C 位于厚长丝（即 C 区）内的位置，并由磷酸化和位点特异性蛋白解降解进行调节。Previs等人（2012年）的结论是，他们的研究结果提供了分子洞察，说明为什么cMyBP-C应被视为具有行为素和肌素的三方复合体的成员，允许对心肌收缩进行微调。

• 映射
Gautel等人（1995年）通过荧光原位杂交将MYBPC3基因对应到11p11.2，并提议将其作为家族性肥大心肌病-4突变位点（CMH4;115197），对应到同一区域。

• 分子遗传学
Watkins等人（1995年）发现MYBPC3基因与家族性肥大性心肌病（CMH4;115197），并证明在1个家族中拼接供体突变（600958.0001）和重复突变（600958.0002）的异质性。在这两个家庭中观察到不完全的切节。据预测，这两种突变将破坏心脏 MyBP-C 的高亲和力、C-终端心肌结合域。同样，这些发现表明，在以前以分子术语定义的3种形式中，家族性肥大性心肌病是一种沙康病的疾病。

在两个与CMH4型家族性肥大心肌病无关的法国家庭中（如链接所示），Bonne等人（1995年）在MYBPC3基因的拼接接受位点中发现了一个异质突变，导致相关外生跳过，并预测产生截断的基因产品。这两个家庭在 MYBPC 基因周围 2 cM 的区域共享一个共同的单体型，这表明它们可能与远相关。两个家庭都表现出不完整的 PENT。

开利等人（1997年）在7个不相关的法国家庭中发现了与家族肥大性心肌病有关的CYBPC3基因的6种新突变。其中4个突变被预测产生截断的心脏心肌素结合蛋白C多肽（例如，600958.0007）。另外2个产生异常蛋白，1个截断（600985.0005）和1个变异（600958.0006）。

心脏肌素结合蛋白C基因突变约占家族性肥大性心肌病病例的15%。Niimura等人（1998年）研究了致病突变的光谱以及这些基因缺陷的临床特征。在研究的16个家族中，确定了12个新突变：4个错位突变和8个缺陷（插入、缺失和拼接突变），预测它们能够截断心肌素结合蛋白C。失血症或截断突变的临床表现与观察到的肥大性心肌病其他遗传原因相似，但发病年龄明显不同。只有58%的50岁以下成年人在MYBPC3基因突变（117名患者中的68例）中患有心脏肥大;疾病性在60岁之前仍然不完整。存活率普遍好于其他沙康蛋白基因突变引起的肥大性心肌病患者。这些家庭中大多数因心脏原因而死亡的病例是突然发生的。

在46名年轻的扩张性心肌病患者（CMD1MM;615396），Daehmlow等人（2002年）对4个沙康蛋白基因进行了突变筛选。他们确定了 MYH7 基因（160760.0026-160760.0027）中的 2 个突变和 MYBPC3 基因（asn948-thr;600958.0013. Daehmlow等人（2002年）指出，他们无法证实这些变种的致病性质，因为无法获得用于计算2分的lod分数的家庭成员作进一步调查。

Konno等人（2003年）分析了CMH和CMD的250个不相关的亲带中的MIBPC3基因，并发现了错位突变（R820Q;600958.0015）在16名患有CMH的家庭和个人中，一名71岁男子的CMD临床诊断为CMD。作者认为，被诊断患有CMD的患者实际上可能处于肥大性心肌病的"烧坏"阶段。

Lekanne Deprez等人（2006年）报告了2名患有严重肥大性心肌病的不相关的荷兰婴儿，他们发现了MYBPC3基因中截断突变的复合异质性（参见，例如，600958.0023）。这些婴儿在5周和6周大时死亡。非不协调无症状的父母是每种情况下1个突变的异质携带者;其中一位父亲在心脏核磁共振成像上被发现有轻度肥大性心肌病。

Wang等人（2005年）观察到，携带相同突变的肥大性心肌病患者可能有不同的左心室厚度，这表明存在修改变异。他们对226名CMH患者和226名年龄和性别匹配对等3个 MYBPC3 多态性患者进行基因型，发现 exon 30 中核苷酸 18443 的 GG 基因型与患者的左心室壁明显较厚，与 AA 和 AG 基因型（p 小于 0.001） 相关。GG与正常对控中的左心室壁厚没有关联，患者与对控组的基因型分布无差异。Wang等人（2005年）的结论是，MYBPC3多态性是CMH患者心脏肥大表达的修饰剂。

在一个12个月大的女孩与限制性心肌病（RCM3;612422 ），Peddy等人（2006年）对8个最常与肥大心肌病有关的基因进行了直接测序，并确定了TNNT2基因（191045.0011）中的3bp缺失。女孩还携带了已知的 MYBPC3（600958） 多态性 V896M， 这也在她未受影响的父亲中被发现;作者认为，V896M变种可能起到了修饰剂，加剧了TNNT2突变的表型表达，并导致RMC异常早发生。

在23名患有严重新生儿肥大性心肌病的老年阿米什婴儿中，Xin等人（2007年）在MYBPC3基因（3330+2T-G）中鉴定了拼接位点突变的同源性;600958.0020. 注意到这些亲带的父母和亲属中有许多心脏症状的报告， 包括突然死亡， 以及这种突变与沃特金斯等人以前记录的 3330+5G-C 突变（600958.0001）之间的密切相似性（1995）作为异质酶载体CMH的病因，Xin等人（2007年）建议，3330+2T-G突变的异质酶也可能对CMH有风险。

Frank-Hansen等人（2008年）在250名CMH不相关的患者中使用SSCP分析和序列确认，以确定MIBPC3基因中3微子的内向变异是否致病。功能研究和分离分析表明，他们识别的7个突变中，有4个与CMH相关（参见，例如，600958.0016和600958.0017）：所有4个突变都导致早终止的成科多，表明机位不足是这类突变的致病机制。在1个家族中，还发现了M致BPC3基因的第二次突变（V1125M;600958.0018）.

Ehlermann等人（2008年）对87名肥大心肌病患者和71名CMD患者进行了MYBPC3基因筛查，并在16例（18.4%）中识别出异质突变CMH患者的和在2（2.8%）CMD患者的。然而，在第一个CMD家族中，MYBPC3错位突变的另外3个携带者没有某些病理发现，作者指出，在指数患者中，高血压心脏病不能排除其CMD表型的原因。在第二个CMD家族中，拼接位点突变的2个最老载体显示CMD，而4个年轻的突变载体显示CMH;作者指出，这很可能是2老年患者患有期末CMH与进展到CMD表型。筛选该队列中5个额外的心肌病相关基因的变异（MYH7，160760;TNNT2， 191045;TNNI3， 191044;ACTC1， 102540;和TPM1，191010）没有发现更多的突变。在总共45名受影响的个人中，来自12个家庭和6个零星患者，23人（51%）遭受不良事件，如严重心力衰竭，暂时缺血性发作，中风，或突然死亡。

Waldmuller等人（2003年）在2个具有CMH的印度南部家庭中，在MIBPC3基因（600958.0019）的内创32中，发现了25bp的缺失，其中1个家族还已知携带MH7基因的突变。在229个不相关的健康印度个体中，有16人发现了多态性，但在西欧个体中却没有发现多态性，作者认为，它代表了一种仅限于印度南部的区域性多态性。Waldmuller等人（2003年）指出，与疾病的关系"不明确"，并建议删除可能代表一种修饰多态性，可能增强导致疾病的突变的表型。Dhandapany等人（2009年）分析了印度恶性营养、扩张和限制性心肌病患者MYBPC3基因的25bp缺失，发现与家族性心肌病和心力衰竭风险增加有关（总体赔率比6.99;p = 4 x 10（-11）。

在最初由Niimura等人（1998年）报告的CMH家族的100个成员中输入了811个全基因组短串联重复标记后，其中36人携带了MYBPC3 791insG突变（600958.0011），Daw等人（2007） 使用马尔科夫链蒙特卡罗方法进行寡基因同时分离和链接分析，检测染色体10p13和17q24上最强的信号，后位概率比（LOP）的日志得分分别为4.86和4.17。当修改器位点包含在分析中时，MYBPC3突变对左心室质量的影响大小显著降低，这表明因果突变与修饰基因之间的相互作用。

在一名28岁的澳大利亚男子被诊断为18岁严重的CMH，Ingles等人（2005年）检测到MMBPC3基因（600958.0021和600958.0022）中的复合异酶错位突变。Chiu等人（2007年）还鉴定了该患者在CALR3基因（611414）中异质性R73Q的替代品。Chiu等人（2007年）认为，钙化素可能同时参与疾病发病和修饰。

在患有致命心肌病的女婴中，Tajsharghi等人（2010年）在MYBPC3基因（R943X）中，发现了一个无稽之谈突变的同质性。600958.0023） 2个月大时骨骼肌活检显示，许多小纤维的肌病变化明显;免疫组织化学染色显示小异常纤维中存在心脏 MYBPC，RT-PCR 和测序显示骨骼肌转录物发生突变。Tajsharghi等人（2010年）指出，心脏MBPC在骨骼肌中通常不表达，并指出，心脏MYBPC的异位表达原因仍然不明。

赫什伯格等人（2010年）在312例CMD患者中筛选了5个心肌病相关基因，这些基因此前曾由赫什伯格等人（2008年）研究过，并在13例（4.2%）中确定了12个MYBPC3变异。其中2个被认为是"可能"致病突变：A833T（600958.0024）和C1264F（600958.0025）。A833T 变化在 3 个家庭的受影响个体中确定;单体型分析表明一个创始人突变。赫什伯格等人（2010年）指出，A833T突变以前在CMH家族中已经发现过（Morner等人，2003年）。

在63名不相关的西欧血统的白人患者中，左心室不参与（LVNC10; 见615396），Probst等人（2011年）分析了8个沙康基因，并鉴定了5个在MYBPC3基因中具有4个不同异质突变的亲带（参见，例如，600958.0026-600958.0028）。在一位21岁的中国恶性心肌病家族患者中，王等人（2013年）筛选了26个CMH相关基因的编码序列和侧翼区域，并鉴定了MYBPC3基因（G490V;600958.0029） 他受影响的弟弟也是突变的同源;其他6个亲属，包括他们未受影响的父母，是突变的异质。没有一个异质载体有任何CMH的典型临床表现，包括2个年龄分别为62岁和71岁的最老携带者，也没有一个在心电图或超声心动图上出现左心室肥大异常。3个异质个体的CMR没有表现出结构异常或心脏纤维化。Wang等人（2013年）指出，同一残留物G490R（600958.0026）的不同突变，以前曾报告引起异质性疾病;他们提出，继承模式的差异可能源于这样一个事实，即G490R通过将小侧链替换成笨重的侧链，将极性从中性更改为基本链，而G490V则使侧链保持小而极性中性，从而产生更突出的结构变化。

从2000年到2012年，Das等人（2014年）共研究了136种不相关的肥大性心肌病（192600）亲带，其中63个（46%）携带至少1个致病突变。MYBPC3占34例，占47%，MYH7占23例，占32%。总之，这些基因变异占79%。在这项研究中，6个亲带中的5个变种（10%）重新分类：2个不确定意义的变种升级为致病性变种，1个不确定的变种升级为良性变种，1个致病变种（在2个家族中发现）升级为不确定意义的变异体。Das等人（2014年）的结论是，鉴于现有遗传信息的快速增长，定期重新评估单核苷酸变异数据对于肥大心肌病至关重要。

• 基因型/表型相关性
Charron等人（1998年）研究了76个个体异质酶的临床特征，以发现MYBPC3基因中致病突变。在描述的7个 MYBPC3 突变中，注意到了小表型变异。与52名因肌素重链基因突变而患有家族性肥大性心肌病的患者相比，由于MYBPC3突变，CMH患者的预后明显好转。在 MYBPC3 突变的患者中，平均发病年龄较高，30 岁以下切板较低，导致表型较温和，肥大程度较低，T波异常较少。无论涉及什么突变，40岁以下无死亡。死因是9人中的4人突然死亡，9人中的3人有难治性心力衰竭，9人中2人中风。

为了验证老年人某些心脏肥大可能归因于沙康的蛋白质基因突变的假设，Niimura等人（2002年）对31名患有晚期肥大性心肌病且没有其他家族史的人进行了基因分析。在M7PC中确认了5名致病突变患者。此组症状发展的平均年龄为 56 +/- 13.2，诊断为 60.2 +/- 8.9。在 MYBPC3 基因中报告的突变包括错位突变、截断突变和拼接突变。作者强调了这些发现对于咨询患有老年性高营养性心肌病患者的亲属的重要性。

塞德曼（2000年）指出，在肥大性心肌病的基因型和预后之间的相关性是可能的。在 MYH7 基因的 R719W（160760.0017） 和 R403Q（160760.0001） 突变的个体中，预期寿命显著缩短 但具有E542Q（600958.0006）和791insG（600958.0011）突变的 MYBPC3 基因个体中接近正常。

Verweij和Hamel（2002年）讨论了道德困境，当时为一项无关的研究收集的可识别的存储血样有意外的发现，并且没有同意用于其他用途。一个例子是一个患有三叶制拇指多面体综合征（174500）的一个妇女，其中紊乱被对应到7q36（Tsukurov等人，1994年）。这些样本用于研究与肥大性心肌病有关的基因，并发现了MYBPC3基因的突变。Verweij和Hamel（2002年）讨论了披露的好处和有害后果，包括特定突变的功能意义的不确定性。

Van Driest等人（2004年）分析了一组389个CMH亲带的MIBPC3基因，这些蛋白组以前曾被基因型的基因编码的沙康蛋白，包括厚丝（MYH7和调节和必需光链，MYL2和MAL3）和细长丝（TNNT2、TN3、TPM1和ACTC）。在71个突变中发现了46种不同的M7PC3突变（18%）病人。MYBPC3突变的患者与厚丝-CMH、薄丝-CMH或基因型阴性CMH患者在诊断年龄、肥大程度、肌切除术发生率或CMH家族史或突然死亡方面没有显著差异。10名多发突变患者（占总组数的2.6%）的疾病表现最严重。

在97名意大利CMH亲带中，Calore等人（2015年）在19年确定了 MYBPC3 基因（600958.0030）中的创始人2bp缺失。与没有 MYBPC3 突变或其他 MYBPC3 突变的患者相比，携带创始人突变的 Proband 表现出非维持性心室心动过速和植入式心动过速和植入式除颤器放置的患病率显著提高。Calore等人（2015年）指出，在48个受影响的创始人突变携带者中，2%的总年死亡率高于之前在MMBPC3携带者和CMH患者一般群体中描述的死亡率。

• 动物模型
杨等人（1998年）创造了转基因小鼠，其中不同数量的突变的MYBPC基因，缺乏米奥辛和滴定结合域，在心脏表达。转基因编码的截断蛋白是稳定的，但没有有效地融入到沙康。转基因肌肉纤维显示钙力曲线的左移，其功率输出降低。此外，突变蛋白的表达导致内源肌素结合蛋白C水平下降，导致沙康多组织、发育不良的显著模式。

杨等人（1999年）产生了第二组转基因小鼠，其中含有一种突变的MYBPC基因，只缺乏米奥辛结合位点。与该组以前的小鼠模型（见杨等人（1998年）相比），突变蛋白的表达在异质转导小鼠中减少。免疫荧光研究表明，将突变蛋白正确并入沙康，但透射电子显微镜显示，沙康超结构明显混乱。转基因小鼠的心脏形态严重也异常，有球状心脏，左心室自由壁和心肌轻微增厚。皮肤的辣椒纤维的功能分析表明，卸载缩短速度、最大缩短速度和相对最大功率输出的降低。这种突变的多肽似乎以主导性负性的方式表现。

Meurs等人（2005年）发现，与控制猫相比，缅因州库恩猫的Mybpc3蛋白减少了，患有肥大性心肌病（P小于0.001）。在受影响的猫中，作者在猫科动物 Mybpc3 基因的外向 3 中识别出 G-C 转换，导致 C0 和 C1 域之间的链接区域中 ala31 到 pro（A31P） 替换。据预测，这种突变会改变蛋白质的构象，导致沙康重组。受影响的猫有一些表型的变异性，从轻度影响到严重肥大。有些猫出现充血性心力衰竭，而另一些猫则突然死亡。

Pohlmann等人（2007年）发现，来自6周大的 Mybpc3-null 小鼠的心脏肌细胞表现出轻度肥大，在 30 周大时变得更加明显。分离的 Mybpc3-null mycytes 显示明显较低的舒张沙体长度，而不改变舒张 Ca（2+）。这种减少的沙康长度被部分废除通过抑制行为素-米奥辛阿帕塞，表明残留的法金-米奥辛相互作用在二乙。Mybpc3-null myocytes 开始以较低的 Ca（2+） 浓度收缩，并且在 Mybpc3-null 细胞中，沙康克缩短和 Ca（2+） 瞬变都延长了。分离的 Mybpc3-null 左 atria 显示对外部 Ca（2+） 的敏感度显著增加，与野生类型相比，在低微摩尔 Ca（2+） 浓度下继续发展抽搐力。Pohlmann等人（2007年）的结论是，MYBPC3在低Ca（2+）浓度和短沙康长度下对明素-作用的相互作用，使二丁酮完全放松。

• ALLELIC 变体（ 30 个选定示例）：

.0001 心肌病， 家族性肥大， 4
MYBPC3， IVS， G-C， +5
确定心脏MYBPC基因的突变是否导致染色体11相关家族中的肥大性心肌病（CMH4;115197），沃特金斯等人（1995年）通过逆转录和嵌套PCR扩增淋巴细胞RNA。发现一名患者的异常短 cDNA 是以下 intron 中 5 个总理拼接供体序列 5 位置的 G 到 C 转换的结果。G-To-C 转位创建了一个新的 BstEII 位点，允许孤立确认存在于所有临床影响的成员中且未受影响的成员中不存在的突变（2 个携带疾病相关单体型的成员除外）。

.0002 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 18BP DUP， NT3774
在一个家族与染色体11相关的家庭肥大性心肌病（CMH4;115197），沃特金斯等人（1995年）展示了核苷酸残留物3774-3791的异质酶18bp串联复制。基因组产品的测序证实了重复，这发生在编码序列的倒数第二个exon（表示exon P）。这种重复表现在所有受影响的家庭成员中，以及一名假定为非网络的16岁成员。它不存在在其他未受影响的家庭成员或200染色体从无关，未受影响的个体。

.0003 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS， A-G
在2个法国同类与染色体11链接的肥大性心肌病（CMH4;115197），Bonne等人（1995年）在受影响的个体中发现了2个不同长度的cDNA，336个基点和196个bp。直接测序336核苷酸产品给出了2个不同的序列;1960 年至 1970 年核苷酸之间 11 bp 的法线 cDNA 和 cDNA。196-bp 产品的测序给出了一个 cDNA，在 1960 和 2099 点之间删除 140-bp。两次删除都导致帧移位，然后是过早停止。基因组DNA的研究揭示了在受影响的个体的3个黄金拼接接受位点进行从一个到G的过渡。这种突变占了两个异常的转录，因为140-bp删除是由于跳过跨越位置1060到2099的exon，而11bp删除是由于使用一个神秘的拼接站点下游的正常拼接站点已停用。A-到G过渡突变引入了一个新的NlaIV限制位点，用于筛选受影响的和不受影响的个体。

.0004 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS， G-A， +1
在一个与染色体11（CMH4）的多态标记有关的肥大性心肌病家族中115197），罗特鲍尔等人（1997年）发现了 MYBPC 基因的拼接供体位突变。突变是Exon N的供体拼接部位+1位置的G到A过渡，导致淋巴细胞和心肌核细胞跳过mRNA中的相关外向。连续阅读帧移位时，exon 的跳过导致翻译过早终止，并有望产生截断的心脏心肌素结合蛋白-C。西方对组理学上受影响的左心室心肌梗塞活检的印迹分析未能显示预期的截断蛋白。在突变mRNA存在的情况下，缺乏突变蛋白和显著减少的野生型蛋白质数量，与"毒蛋白"和"空等位基因"假设相对论，并建议了与11号染色体相关家族性肥大性心肌病的起源相关的未知机制。

.0005 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS7DS， G-A， +5
与肥大心肌病相关的6个新突变之一（CMH4;115197）开利等人（1997）在 7 个不相关的法国家庭中发现的 G 到 A 过渡位置为 intron 7 中的 +5 位置。在拼接捐赠者共识序列中，G 残留物在此位置得到高度保护。突变导致跳过49bp exon 7和帧移位。异常cDNA编码258个正常残留物，其次是25个新的氨基酸和提前终止翻译。据预测，这会产生大量的截断蛋白，缺少大约80%的正常蛋白质，并且缺少含有磷酸化位点和滴定剂（188840）和米奥辛（160710）结合位点的图案。

.0006 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， GLU542GLN
开利等人（1997年）在7个与肥大性心肌病无关的法国家庭中发现的6种新突变中的第二个（CMH4;115197） 是一个G到C的转换位置1656在exon 17的M7PC3基因。这在 2 个家族中发现，并在 C3 域中产生了 glu542 到 gln 的小姐变化。此外，突变影响外向的最后一个核苷酸，这是共识拼接站点的一部分。人类外向/内子边界的一个共同特征是，80% 的外向以瓜氨酸完成;在 MYBPC3 中，这一比例为 85%。因此，exon 17 被跳过。异常cDNA编码486个正常残留物，导致一个截断的蛋白质，缺乏约62%，包括滴定（188840）和米奥辛（160710）结合位点。

.0007 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3、IVS23DS、G-A、+1
开利等人（1997年）在法国恶性心肌病家族中发现的6种新突变中的第三个（CMH4;115197） 是一个 G 到 A 过渡在位置 +1 在 intron 23 的拼接捐赠站点， 停用拼接站点， 并产生跳过 160bp exon 23。突变的cDNA编码了717个正常残留物，然后编码了51种新的氨基酸，然后过早终止了C5领域的翻译。结果蛋白质被预测被截断，损失44%，包括滴定（188840）和米奥辛（160710）结合域。

.0008 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 分支点， IVS23， A - g， TGAT - TGGT
开利等人（1997年）在法国恶性心肌病家族中发现的6种新突变中的第四个（CMH4;115197） 涉及从 TGAT 到 TGGT 在 intron 23 的变化。此 A 到 G 过渡停用了潜在的分支点共识序列（URAY）。虽然从突变的上游存在3个潜在的分支点，他们似乎没有使用，因为对淋巴细胞的转录表明存在2个异常cDNA的存在。一个是跳过105bp exon 24没有帧移位，并编码了多肽耗尽35氨基酸在C6域。另一个cDNA保留了724-bp intron 23。突变cDNA与帧移位相关;它编码了770个正常残留物，然后是100种新的氨基酸，然后是停止的胶合，相应的截断蛋白预测会缺少其结构的40%，不应与滴定（188840）或米奥辛（160710）发生反应。

.0009 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 5BP DEL， EX25
开利等人（1997年）在法国恶性心肌病家族中发现的MYBPC3基因6种新突变中，第五种（CMH4;115197） 是 exon 25 中的 5 bp 删除（-GCGTC）。删除产生帧移位;在淋巴细胞中识别的异常cDNA编码845个正常残留物，然后编码35种新的氨基酸，随后在C6域中过早停止，该蛋白应产生缺失34%的截断蛋白，并失去含有滴蛋白（188840）和米奥辛（160710）-结合部位的C-终端区域。

.0010 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 12-BP DUP/4-BP DEL， EX33
开利等人（1997年）在法国恶性心肌病家族中发现的MYBPC3基因6种新突变之一（CMH4;115197） 是 12 bp 复制和 4 bp 删除在 exon 33.此修改引入了位置 3691 的帧移位，导致 1，220 个正常的 MyBPC 残留物，然后是 19 种新的氨基酸，随后在 C10 域的最后三分之一中过早停止。预测的截断蛋白，缺乏4%，应失去部分的米奥辛（160710）结合位点。

.0011 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 1BP INS， 2405G
在3个患有肥大性心肌病的115个家庭成员中（CMH4;115197 ），Niimura等人（1998年）在MEBPC3基因的外向25中，确定了1bp插入科登791（791insG，或2405insG）。在接受过检查的突变阳性者中，19岁以下20岁的患者中，只有1人患有心脏肥大，而在72名20岁或以上的突变阳性者中，有44人患有心脏肥大。

Moolman等人（2000年）报告了由 MYBPC3 基因外向25的单基插入（G）引起的一个大家庭分离CMH4。这创建了一个5个黄金拼接捐赠站点（AGGTG）。Moolman等人（2000年）证明，这种突变导致从受影响的心肌中提取的mRNA的3个底端损失40个基点。这反过来又导致过早的翻译停止和截断的蛋白质，其中C-终端结合位点为明辛重链和滴定丢失。这项研究还研究了这种突变在同一家族中的27个携带者中的表型后果。总体而言，只有 15（56%）表现出肥大性心肌病的特点。症状的发病年龄从29岁到68，大多数患者从第四个十年开始出现第一个症状。该组的卡普兰-迈尔生存曲线与 asp175 至 asn tropomyosin-1 突变的载体（191010.0002）相似，明显优于心脏肌蛋白 T2（191045）或心脏β-肌素重链（160760）突变的载体。12个突变载体完全无症状，在研究时对超声心动图或心电图没有变化。因此，这种突变被认为大大减少了切开和延迟发病。

.0012 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3, THR59ALA
在晚发性肥大性心肌病的研究中（CMH4;115197 ），Niimura等人（2002年）报告了在MYBPC3基因核苷酸206下具有A-G过渡的个人，据预测该基因在氨基酸残留59（T59A）时用疏水性无极丙氨酸取代正常、保守的亲水性极性四丙氨酸。此人没有肥大性心肌病的家族史。

.0013 心肌病，扩张，1MM
MYBPC3, ASN948THR
在一名40岁男子诊断为36岁扩张性心肌病（CMD1MM; 见615396），Daehmlow等人（2002年）在YMPC3基因的exon 27中，在核苷酸16575上发现了A-C转型的异质性，导致在高度保守的残留物中产生一个 asn948-thr（N948T）替代。Daehmlow等人（2002年）指出，他们无法证实这种变种的致病性质，因为无法获得用于计算2分的lod分数的家庭成员作进一步调查。

.0014 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， GLU1096TER
在一个患有肥大性心肌病的家族中（CMH4;115197），亨斯坦伯格等人（1993年，1994年）以前报道过，Richard等人（1999年）发现，在8个受影响的成员中，有2个成员在YMBPC3基因的codon 1096有G-T突变，导致TAA终止（E1096X）;4在 MYH7 基因（160760.0033）的外向15中发生G-A过渡，2个突变为双异酶。据预测，E1096X突变将产生一种断流蛋白，而没有C-终端域，该细胞与滴定和明西辛结合。

.0015 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， ARG820GLN
在7个患有肥大性心肌病的16个受影响成员中（CMH4;115197），在一名71岁男子的扩张性心肌病临床诊断（见115200），Konno等人（2003年）发现异质性为G-A过渡的Exon 25的MYBPC3基因，导致一个arg820-gln（R820Q）替代在保守的残留物。该突变在6个临床未受影响的家庭成员或100个对比中未发现。作者认为，临床诊断为CMD的老年人处于肥大性心肌病的"烧坏"阶段;心脏活检显示轻度纤维化，无心肌肥大，无肌瘤。在一项对该患者的随从研究中，Shimizu等人（2005年）指出，目前还不清楚该患者是否从一开始就"烧坏"了CMH或患有CMD。

.0016 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS13AS， G-A， -19
在一名32岁的希族塞人后裔中，他患有轻度心脏肥大症（CMH4;115197）和严重的左心室流出道阻塞治疗左心室肌切除术，Frank-Hansen等人（2008年）确定杂性为拼接位点过渡（1224-19G-A）附近的EXON 14的YBPC3基因。RT-PCR对患者外周血白细胞的分析表明，该突变产生了一个可注射的接受器拼接位点，并延长了17个核苷酸的转录本，从而在外向15中引入了帧移和过早终止。该突变也在其他2个不相关的亲带，1个印度和1个英国人，轻度肥大心肌病，并没有发现从192白种人对症的DNA样本。

.0017 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS9AS， G-C， -1
在一名57岁的妇女与肥大性心肌病（CMH4;115197） 涉及不对称的隔膜肥大与收缩前运动， Frank-Hansen等人（2008年）在MYBPC3基因中确定了2个突变的化合物异质性：exon 10附近的拼接位点突变（906-1G-C）和val1125-met（V1125M）替代（600958.0018）。RT-PCR对患者外周血白细胞的分析表明，906-1G-C的转型打乱了现有的3等分切点，并激活了位于下游2个核苷酸的相邻神秘3-质拼接点，导致外素10的前2个碱基被排除，产生前12位的帧移位和早终止。亲乐队的64岁姐姐也携带两个突变，并具有不对称的隔膜肥大，右捆绑分支块，和左中庭分裂;她的儿子，亲乐队的侄子，谁有心脏肥大边缘诊断，被发现只携带V1125M突变。亲带的母子只携带906-1G-C突变;她94岁的母亲在心电图的高横向引线有T波反转的边线诊断，在心电图的高横向引线有T波反转的线线诊断，但一个正常的超声心动图;26岁的儿子没有受到影响，正常的心电图和超声心动图。在192个白种人对基的DNA样本中，没有发现突变。

.0018 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， VAL1125MET
用于讨论在肥大性心肌病患者（CMH4;115197由弗兰克-汉森等人（2008）， 见600958.0017.

.0019 心肌病，家族性肥大，4，易感性
MYBPC3， IVS32， 25-BP DEL
在印度南部一个患有轻度肥大性心肌病的家庭（CMH4;115197）和另一个南印度家族与CMH1（192600）由于 MYH7 基因突变（160760），瓦尔德穆勒等人（2003）确定了一个 25bp 删除（nt21348-21372） intron 32 的 MYBPC3 基因， 预测造成拼接分支点的损失.在COS-1细胞和新生儿大鼠心肌细胞中，在加工mRNA中的Exon 33序列显著减少，而与删除过程一起转染的新生儿大鼠心肌细胞则显著减少，但在与野生型的细胞中则没有感染;然而，观察到残余的正常拼接。Waldmuller等人（2003年）注意到，在喀拉拉邦和泰米尔纳德邦的229个不相关的印度控制中，有16个观察到25bp的删除，但在俄罗斯和西欧的270个白种人中却没有观察到25bp的删除，这表明删除可能是印度南部的一个区域多态性，可能是增强导致疾病突变的表型的修饰剂。

Dhandapany等人（2009年）分析了354名印度心肌病患者和238例健康对联患者的25bpMYBPC3缺失，发现与心肌病（奇数比，5.3;p = 2 x 10（-6））研究结果在6个孤立印度群体中的446例和466例对多（合并赔率比，6.99;p= 4 x 10（-11））中复制。对2个异形个体的内皮活检的RNA和蛋白质进行分析后发现，2个转录本结构、一个正常转录本和一个变异的等位基因跳过相关外向，但组织样本中未检测到改变的蛋白质。新生儿大鼠心肌细胞中突变蛋白和野生型蛋白的表达表明，由于突变蛋白的异常结合，血清体结构具有高度混乱和弥漫的形态。Dhandapany等人（2009年）的结论是，25bp MYBPC3的删除与终生增加的心力衰竭风险有关。

Dhandapany等人（2009年）对63个世界人口样本进行了检测，其中包括来自26个国家的2 085人，用于25bp删除，他们鉴定了来自巴基斯坦、斯里兰卡、印度尼西亚和马来西亚的异质酶，但在其他样本中没有。单体型分析确定，常见的25bp删除可能产生于大约33，000年前的印度次大陆。

.0020 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， IVS30DS， T-G， +2
在23老秩序阿米什婴儿与严重的新生儿肥大性心肌病（CMH4;115197），其中20人来自俄亥俄州的Geuga县定居点，Xin等人（2007年）在 MYBPC3 基因的 intron 30 的拼接捐赠位点中确认了 3330+2T-G 过渡的同质性，导致 140bp exon 30 跳过，导致 exon 31 的帧移位和过早终止。这种突变是在父母的异质性中发现的。在俄亥俄州的Geuga县定居点，这种突变的异端酶载体频率计算在10%。对一对门诺派夫妇与一名死于CMH的儿童的DNA分析揭示了同一3330+2T-G突变的异质性。

.0021 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3, ASP745GLY
在一名28岁的澳大利亚男子与家庭肥大性心肌病（CMH4;115197 ，Ingles等人（2005年）在MYBPC3基因中鉴定了2个突变的化合物异质性：exon 24中的ap745-gly（R745G）替代物和pro873-his（P873H;600958.0022） 替换在 exon 27.亲带被诊断为18，在超声心动图上有严重的不对称隔膜肥大，并接受了植入式心动除颤器（ICD）。亲乐队的13岁的儿子也有严重的肥大，需要切除手术2次，并接受了ICD。亲乐队的父亲和弟弟也有CMH，但拒绝参加研究。Chiu等人（2007年）还鉴定了该患者CALR3基因（611414）中R73Q替代物的异质性，并建议卡雷图林可能同时与疾病发病机制和修饰有关。

.0022 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3 ， PRO873HIS
讨论MYBPC3基因的亲873-his（P873H）突变，该突变在家族性肥大性心肌病患者体内的复合异质状态中发现（CMH4;115197由Ingles 等人（2005）， 见600958.0021。

.0023 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， ARG943TER
在患有致命心肌病的女婴中（CMH4;115197）谁也有骨骼肌病的证据， Tajsharghi等人（2010）确定同源性为 2827C-T 过渡， 导致 arg943 到 ter（R943X） 替代 MYBPC3 基因.骨骼肌活检在2个月大时显示明显的肌病变化与许多小纤维，这都表示慢/β-心脏肌素重链蛋白（MYH7;160760）. 电子显微镜显示小纤维中粗丝的沙状物和部分耗竭;免疫组织化学染色表明小异常纤维中存在心脏 MYBPC。RT-PCR和测序表明骨骼肌的转录发生突变。Tajsharghi等人（2010年）指出，心脏 MYBPC 通常不表达在骨骼肌中，并指出，心脏 MYBPC 的异位表达原因仍然不明。R943X突变以前在复合异质性中与其他截断MYBPC3突变在2个不相关的荷兰婴儿与致命的肥大性心肌病（Lekanne Deprez等人，2006年）;报告中没有提到骨骼肌病。

.0024 CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1MM
心肌病，家族性肥大，4，包括
MYBPC3, ALA833THR
在2个受影响的个体与扩张性心肌病（CMD1MM;615396），赫什伯格等人（2010年）在M7PC3基因（GenBank NM_000256.3）的exon 25中，确定了17207G-A过渡的异质性，从而在高度保守的残留物中产生了一个alla833-thr（A833T）替代。该突变在2个不相关的CMD亲带中也被发现，但在246个对多细胞中未发现。变异附近的单体型共享表明一个创始人突变。Hershberger等人（2010年）指出，A833T变种以前在一个患有肥大性心肌病的家族中已经发现（CMH4;115197）由莫尔纳等人（2003年）;亲乐队的哥哥和父亲有轻度心脏肥大。

.0025 CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1MM
MYBPC3， CYS1264PHE
在2个受影响的个体与扩张性心肌病（CMD1MM;615396），赫什伯格等人（2010年）在 MYBPC3 基因（GenBank NM_000256.3）的外型中，识别出22608G-T转型的异质性，从而在保存的残留物中产生囊质1264-phe（C1264F）替代。在246个对多对中未发现突变。

.0026 CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1MM
心肌病， 家族性肥大， 4，
包括左心室不计算 10， 包括
MYBPC3， GLY490ARG
在扩张性心肌病患者（CMD1MM;615396），赫什贝格尔等人（2010年）报告了MYBPC3基因（GenBank NM_000256.3）的外型11969G-A异质酶11969G-A过渡，导致在高度保守的残留物下进行gly490-arg（G490R）替代。没有家庭成员可用于隔离分析。赫什伯格等人（2010年）指出，MYBPC3 G490R突变以前与肥大性心肌病（CMH4;115197由范德里斯特等人（2004年）和森田等人（2008年）。

在2个不相关的西欧血统的白色亲带左心室不竞争（LVNC10;见615396），Probst等人（2011年）确定了J.1523G-A过渡的异质性在前18的YBPC3基因，导致G490R替代在第三个心脏特异性Ig样域。一个亲乐队是一个70岁的男子谁提出了呼吸困难;家庭筛查显示，他32岁的儿子也受到影响。另一名亲乐队是一名24岁的妇女，她曾接受同步发作评估。所有3个突变阳性个体在超声心动图上都有左中线低等和横向壁的非结构段。

.0027 左心室不计算 10
MYBPC3 ， PRO873LEU
在一名37岁的西欧后裔白人男子左心室不竞争（LVNC10; 见615396）谁提出了非补偿性充血性心力衰竭， Probst等人（2011）确定了异质性为 c.2673C-T 过渡在 exon 27 的 MYBPC3 基因， 导致亲 873 到 leu（P873L） 替代在第七心脏 Ig 特异性域.

.0028 左心室不竞争 10
MYBPC3， 2BP DEL， 2919CT
在一位西欧血统的白人妇女左心室不竞争（LVNC10;见615396），她有非维持心室颤动，并接受了植入式心动除颤器， Probst等人（2011年）在Y0BPC3基因的exon 28中确定了2bp删除（c.2919_2920delCT）的异质性，导致预计框架移位会导致exon 30（Pro955ArgfsTer95）中过早终止。在她14岁未受影响的女儿中也发现了这种突变。

.0029 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， GLY490VAL
在2个兄弟从一个血缘的中国家庭与肥大性心肌病（CMH4;115197）， Wang等人（2013年）在 MYBPC3 基因的 exon 1on 中识别出 c.1469G-T 转义的同质性，从而在高度保守的残留物中对 gly490-val（G490V） 进行替代。突变存在于其未受影响的父母和其他4个未受影响的亲属的异质性，他们中没有一个典型临床表现的CMH或心电图或超声心动图上的左心室肥大。该突变在376个中国对控组或dbSNP或1000个基因组公共多态性数据库中未发现。Wang等人（2013年）指出，同一残留物G490R（600958.0026）的不同突变，以前曾报告引起异质性疾病;他们提出，继承模式的差异可能源于这样一个事实，即G490R通过将小侧链替换成笨重的侧链，将极性从中性更改为基本链，而G490V则使侧链保持小而极性中性，从而产生更突出的结构变化。

.0030 CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 4
MYBPC3， 2BP DEL， 912TT
在48例意大利恶性心肌病患者中（CMH4;115197） 来自意大利东北部维努托地区的19个家庭，Calore等人（2015年）在MYBPC3基因中确认了2bp删除（c.912_913delTT，NM_000256）的异质性，导致帧移位，预计会导致过早终止科登（Phe305ProfsTer27）。Haplotype 分析显示，所有携带 2-bp 删除的 proband 中都有 1.29 Mb 的共享单体型，这表明这些家族中很可能有一个共同的创始人。与没有 MYBPC3 突变或其他 MYBPC3 突变的患者相比，携带缺失的 Proband 显示非维持性心室心动过速和植入式心动过速和植入式除颤器放置的患病率显著提高。Calore等人（2015年）指出，在48个受影响的创始人突变携带者中，2%的总年死亡率高于之前在MMBPC3携带者和CMH患者一般群体中描述的死亡率。