Ⅱ期研究结果显示D-0316在EGFR-TKIs治疗后进展出现T790M突变的晚期NSCLC患者中，具备抗肿瘤活性和可耐受性

2021年美国癌症研究协会年会（2021 AACR）以线上会议的形式于2021年4月10日～4月15日和2021年5月17日～5月21日召开。在4月10日8:30AM～11:59PM的时间段中，上海胸科医院陆舜教授公布了其研究团队序列号为CT170的研究结果，即在NCT03861156的开放标签、单臂的Ⅱ期研究中显示D-0316在表皮生长因子受体（EGFR）阳性使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后进展且合并出现T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，具备抗肿瘤活性和可耐受性。

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对于EGFR阳性的NSCLC患者而言，无论在初始使用第一、二代EGFR-TKIs治疗后疗效如何，大约50%的患者均会出现合并EGFR T790M突变的进展，而一旦进展，在过去只能依赖化疗，疗效乏善可陈。为了解决这一问题，2017年3月22日，阿斯利康研发的第三代EGFR-TKI制剂奥希替尼（AZD9291）在中国上市，在FLAURA研究中，AZD9291相比标准治疗，显著延长了PFS，降低了54%的疾病进展风险，疗效持续时间延长了1倍。D-0316是在AZD9291基础上进行结构改造后降低了毒副作用的第三代的EGFR-TKIs药物，适用于NSCLC患者群体中对EGFR-TKIs敏感且合并EGFR T790M耐药突变的患者。

为了明确D-0316在一线治疗使用EGFR-TKIs后出现进展且合并EGFR T790M耐药突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，陆舜教授团队开展了本研究。

所有入组的患者均为病理证实局部晚期或转移性的NSCLC患者，在一线EGFR-TKIs治疗后出现合并EGFR T790M突变的进展。D-0316的起始治疗剂量为50mg，研究者为了进一步明确患者的获益和风险，在剂量更改的第21天内将剂量设置为75mg/天，随后为100mg/天。研究的主要终点是基于孤立审查委员会（IRC）所认定的客观缓解率（ORR）。

50mg阶段：ORR达51.1%

2019年10月31日，研究完成了给药剂量为50mg阶段患者的入组，共入组176例患者。90例患者出现部分缓解，ORR率为51.1%（95%CI:43.5-58.7）。虽然无疾病进展生存（PFS）尚未成熟，但是，在60例患者（34.1%）中出现疾病进展或死亡，中位PFS时间为8.4个月（95%CI:8.0-NE）。

75mg-100mg阶段：ORR 64.8%，DCR 95.2%

在2019年9月12日～2020年7月29日，依据入组条件，研究者对689例患者进行筛查，最终来自中国的290例患者（中位年龄62.5岁）完成入组。该组患者在起始21天之内的D-0316剂量为75mg/天，随后为100mg／天。截至2020年10月18日，中位持续随访时间达5.5个月。290例患者中，188例患者出现IRC确认的部分缓解，ORR为64.8%（95%CI:59.0-70.3），疾病控制率（DCR）为95.2%（95%CI:92.0-97.3），在大多数亚组中ORR均一致。

75mg-100mg阶段基线脑转移亚组：颅内ORR 52.9%

在34例基线即出现脑转移的患者中，18例患者出现部分缓解，颅内ORR达到52.9%（95%CI:35.1-70.2）。

安全性：严重不良反应发生率低，尚可耐受

在所有患者中，最常见的治疗相关不良反应为血小板减少（57.2%）、头痛（27.6%）、白细胞减少（23.4%）、贫血（22.1%）和皮疹（20.7%），最常见的3级及以上的治疗相关不良反应为血小板减少（11.7%）。在整个治疗期间，6例患者出现肺间质性病变（2.1%）1例患者因治疗相关的间质性肺部病变而死亡。

总之，对于EGFR阳性的晚期NSCLC患者，在一线使用EGFR-TKIs治疗出现合并EGFR T790M耐药突变的进展之后，D-0316展现出了良好的抗肿瘤活性和可耐受性，这不仅为后续的临床研究打下坚实基础，亦为出现EGFR T790M耐药突变的晚期NSCLC患者提供了更多治疗可能。

参考文献：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5241