被吹爆的“神药”PD-1抗体会成为晚期肠癌治疗的救命稻草吗？
结直肠癌是世界范围内第三大最常见的恶性肿瘤，全球每年有60万人因结直肠癌而死1；多数患者确诊时已经发生了远处转移，对于无手术条件的患者以及复发转移的患者，药物治疗的意义不仅仅是控制病情进展，更重要的是缩小肿瘤浸润范围，为患者争取手术机会。近年来大热的抗PD-1药物的应用在多个肿瘤治疗中捷报频传，那么结直肠癌患者能不能分一杯羹呢？
01 到底什么是抗PD-1疗法？
在免疫细胞（自己人）上有个受体叫PD-1（ programmed cell death receptor 1 ），在肿瘤细胞和相关的间质细胞（敌人）上表达配体叫PD-L1，两者受体-配体能特异性（一夫一妻制）地结合，结合以后可以抑制淋巴细胞活化及产生相关的细胞因子，导致肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating cells, TILs）缺失，致使免疫反应沉默、诱导了免疫耐受3。
肿瘤浸润淋巴细胞是一种宿主免疫反应的产物，就是当出现危险信号，比如“癌细胞”的时候，正常的免疫功能就会催生出这样的细胞“战士”来围追堵截癌细胞，但是肿瘤细胞也很阴险，为了抵抗这种进攻，他们让自己的PD-L1配体装熟人去结交PD-1，两个人相互攀谈，说：好了好了都是自己人，就不要派TILs来打我了。然后免疫细胞就想：原来认识啊，那不打了。
肿瘤细胞 ：
好了好了都是自己人，就不要派TILs来打我了。
免疫细胞 ：
原来认识啊，那不打了。
结果真的不打了，任由肿瘤细胞勾肩搭背茁壮成长，骑到自己头上去。
既然需要双方配合，那么打击这种行为也有两个方向，既可以让免疫细胞不要滥用公权力（针对免疫细胞抗PD-1），搞搞清楚谁是敌人，谁是自己人；也可以让肿瘤细胞不要再装熟（针对肿瘤细胞和间质细胞抗PD-L1 ），你压根就不是自己人，本质是一样的，都是阻止他俩结合，让患者自身的免疫细胞恢复工作状态。
目前，抗PD-1治疗在黑色素瘤、淋巴瘤的治疗中都取得了傲人的成绩，但是在结直肠癌患者中应用还是很局限。
02 抗PD-1治疗和普通的化疗药及靶向药有什么区别？
治疗癌症的药物在一代代更新。最早的细胞毒性药物就是我们现如今熟知的最传统的化疗药，无差别攻击正常细胞和肿瘤细胞，意味着只要是处在快速分裂状态下的细胞就是他们攻击的主要目标。
肿瘤细胞的特点就是快速分裂，但是正常细胞里面也存在这一特点的细胞，比如造血细胞之类的，因此无差别攻击的后果就是化疗副反应很严重，常常表现为白细胞减少，血小板减少等等。
可以看到化疗药杀死细胞就准确度来说是非常差的，因而诞生了靶向药物。
科学家发现肿瘤的发生与基因有关，一个基因发生改变，造成本来可以关闭的“细胞生产线”不能关闭，致使肿瘤产生，基于这个理论，是不是干掉这个“破坏分子”就能抑制肿瘤细胞的生长呢？出发点是好的，糟糕的是，一种肿瘤有多条生产线（信号通路），各条生产线有不同的破坏分子（基因）。但是比起化疗药物，它的优势是副反应少啊！靶向靶向，就是它的目标是明确的，虽然可能走火，打击到其他也表达这个基因的正常细胞，但是比起直接炮轰目的性强多了。
此外，使用靶向药物治疗容易致使新的基因突变导致耐药，并且也存在一定的副作用，例如EGFR单抗治疗一段时间过后患者发生KRAS基因的突变致使EGFR单抗无效；再比如针对血管内皮细胞生长因子受体的贝伐珠单抗（VGFR），容易造成正常血管的通透性增加，造成出血倾向。
科学家继续努力，研究出了抗PD-1疗法，PD-1是程序性细胞凋亡受体的简称，它属于B7/CD28家族成员，主要表达在激活的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞及NKT细胞这些免疫细胞上2。
科学家发现在恶性肿瘤中存在一种现象，在肿瘤患者体内免疫细胞识别不到肿瘤细胞，纵容了肿瘤的生长，而这种现象的存在跟免疫细胞上的一种基因PD-1有关，它能让免疫细胞误以为肿瘤细胞是自己人。所以针对这一现象，科学家想把这个基因沉默掉，不让它表达，是不是免疫细胞就能发现肿瘤细胞，并进行正常的工作了呢？我们把PD-1这一类能够阻止免疫细胞正常工作的基因叫做免疫检查点，针对它的药物就叫做免疫检查点抑制剂（PD-1抗体）。
换一种说法，一般的化疗药和靶向药都是请人来打土匪，但是抗PD-1倾向于给自己家里人洗脑：我们要自己站起来，要自己翻身农奴把歌唱，自己去打土匪。
有坏处吗？有。
既然是解除了免疫抑制，一不留神就免疫亢进了，打土匪打得热火朝天，情绪高涨，超出控制，一不留神把自己人也干掉了，也是存在的。而且和化疗药物及靶向药物不同，自己人的潜力是无限的，也就是说并不能做到令行禁止，首长下了命令（停药）但是部队（免疫系统）没那么容易停下来，只要有敌人在，好胜心是很容易被激发的，那么战斗不止，生生不息。
03 结直肠癌患者能不能用抗PD-1药物？
其实临床上已经对部分患者开放了使用抗PD-1的适应征，在2017年免疫检查点疗法就获得监管部门的批准，目前主要是针对基因检测显示错配修复功能缺陷，即高频微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）晚期结直肠癌患者这一群体；
相比之下，抗PD-1治疗在错配修复能力强（pMMR），微卫星稳定（MSS）或微卫星不稳定性（MSI-L）的肿瘤中无效；主要是由于前者存在大量免疫细胞浸润，特别是CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞，而后者的病理检查中相关的免疫细胞很少，这就不难理解了，你有兵才能打架是不是。
大约15％的结直肠癌患者被检测到dMMR/MSI-H， dMMR/MSI-H状态可以指导预后。
比如II期dMMR/MSI-H肠癌的复发风险低于pMMR/MSI-L患者；
而IV期dMMR/MSI-H患者仅占所有mCRC的约2-4％。
转移的dMMR/MSI-H肿瘤患者预后不良，但在这类患者的肿瘤组织中PD1及PDL1的表达明显上调4。
2020年中国结直肠癌诊疗规范中明确提到，如II期的结直肠癌患者术后病理诊断为dMMR/MSI-H，不建议术后辅助化疗；
而对于复发及转移的结直肠癌患者来说，如果检测出dMMR 或 MSI-H ，根据病人的病情及意愿，在MDT讨论下可考虑行免疫检查点抑制剂治疗5。
无论如何，抗PD-1疗法的出现是肿瘤治疗发展史上的一个里程碑，越来越多研究者将精力投入到如何提高免疫检查点抑制剂的疗效和应用范围，虽然现阶段抗PD-1治疗仅在晚期的dMMR/MSI-H结直肠癌患者中显示有疗效，但是研究者不断地在研究各种药物联用的方法，甚至开发不同的免疫检查点抑制剂，相信未来结直肠癌患者能有更多更好的药物选择！
参考资料：
【1】Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 Jan;69（1）:7-34. doi: 10.3322/caac.21551. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30620402.
【2】Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331. PMID: 18173375.
【3】Jr. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;16（6）:361-375. doi: 10.1038/s41575-019-0126-x. PMID: 30886395; PMCID: PMC7295073.
【4】Kuai W, Xu X, Yan J, et al. Prognostic Impact of PD-1 and Tim-3 Expression in Tumor Tissue in Stage I-III Colorectal Cancer. Biomed Res Int. 2020;2020:5294043. Published 2020 May 14. doi:10.1155/2020/5294043
【5】孙燕、等.中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）；中国实用外科杂志 2020年6月第40卷第6期；
