免疫治疗新时代，靶向肿瘤新生抗原T细胞治疗火线全开
几年前，一个年轻人因细胞治疗而延误病情，一时间使细胞治疗的口碑降至谷底。由于人体免疫细胞的抗肿瘤活性因为各种因素处于相对抑制的状态，因此单纯将免疫细胞扩增回输的治疗方式已经被淘汰了。
以前，我们一听到“免疫细胞治疗”就警惕万分，马上下意识地扣上一个不靠谱的“帽子”。但其实人体对抗肿瘤的主要武器就是免疫细胞，现在大火的PD-1和PD-L1抑制剂就是通过激活免疫细胞来达到治疗目的，而如何最大限度地发挥免疫细胞的威力，现在已经有了一些初步的成果。
FDA从2017年至今，已批准了5款CAR-T细胞产品上市，主要针对B细胞前体急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤。CAR-T细胞疗法是通过基因工程技术将人体的T细胞修饰为CAR-T细胞以能够精准地攻击癌细胞，但遗憾的是CAR-T疗法在血液癌症上表现优秀，在实体肿瘤上的效果却不明显。
那么针对实体瘤，目前有什么细胞治疗产品能够期待呢？这就不得不提到一种肿瘤特异性的异常蛋白——肿瘤新生抗原（Neoantigen），且目前全球已有多家科技公司专注于Neoantigen技术并推进临床研究。
01 认识肿瘤新生抗原（Neoantigen）
肿瘤细胞较之正常细胞最大的不同在于它有一些特异性的突变，这些基因突变可产生一些肿瘤特异性的异常蛋白（一般为8-13个氨基酸的多肽），能够被人体的免疫细胞所识别，这些异常蛋白被称为肿瘤新生抗原。肿瘤的发生发展过程非常复杂， 而且随着病情进展还会不断产生新的突变，因此患者的肿瘤新生抗原往往不止一个。
肿瘤新生抗原的重要特点：
1. 肿瘤细胞特有，而正常体细胞没有。因此针对这种抗原的免疫杀伤通常不会波及到正常细胞；
2. 能够表达在肿瘤细胞上且能被免疫细胞所识别，这样的抗原才能激活免疫系统，起到杀伤肿瘤的效果。
结合上诉两个特点，我们可以采集肿瘤病人的组织样本和血液进行测序，分析出肿瘤细胞特有的基因突变，在这个基础上筛选出个体化的肿瘤新生抗原。
图1、肿瘤新生抗原生产试验模型
如上图所示，通过DC细胞呈递肿瘤的新生抗原，在体外培养扩增出个体化靶向肿瘤新生抗原的自体免疫T细胞。整个过程安全、有效、质量可控。
02 安装了“导航仪”的免疫细胞大量回输，击杀肿瘤细胞
非特异性细胞治疗的针对性不佳且抗肿瘤活性很可能因肿瘤微环境受到抑制，因此单纯的采集扩增回输很难达到治疗目的。而当T细胞能靶向个体内的肿瘤新生抗原时就相当于带上了导航仪，其特异性高，专门针对肿瘤细胞而不对正常细胞作出攻击，安全性和疗效性都显著提高。
图2、抗原特异性T细胞分离和富集的流程
如上图所示，通过这种方式将能识别肿瘤新生抗原的免疫细胞分离、扩增再次回输。往往可以达到较好的治疗效果。
2014年国际著名期刊《Science》报道一例治疗晚期恶性胆管癌患者的试验，通过体外扩增患者体内能特异性识别癌细胞的淋巴细胞，然后将这些免疫细胞回输，肿瘤病灶开始缩小，并且稳定了1年半的时间。第二次加大纯度之后，疗效持续了数年。
2015年，同一个研究团队再次报道了消化道肿瘤应用这一方法的前景，90%的消化道肿瘤患者有1-3个以上的异常蛋白抗原，这些抗原能被自身免疫系统识别。
图3、抗原特异性免疫治疗的成功案例
2017年，与《Science》齐名的《Nature》杂志同一天报道了两项基于新抗原的个体化肿瘤疫苗治疗黑色素瘤的成果，分别来自哈佛大学和德国缅因兹大学的团队。
哈佛大学团队的研究中，共有6位黑色素瘤患者在术后接种了疫苗，其中4人在接种后25个月内处于无瘤状态，另有复发的2人在之后接受了PD-1单抗的治疗，肿瘤完全消失。
同样，缅因兹大学团队也为13位术后的晚期黑色素瘤患者接种了疫苗，其中8人在12-23个月的随访期内没有出现复发，另有复发的5人在接受其他标准治疗后，有1人的肿瘤完全消失，2人的肿瘤出现减退。
2020年，美国科学家在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌中联合使用新抗原疫苗和PD-1抑制剂，获得了持久的抗肿瘤免疫反应。
03 新一代免疫治疗，今天它来了
我国基因检测的龙头企业华大基因正在开展个体化靶向肿瘤新生抗原自体T细胞回输治疗的临床试验，且已获得相关临床试验批件。
图4、Neo-T注射液已经获得临床试验批件
Neo-T注射液临床试验与上述的治疗原理类似。通过对肿瘤组织和血液样本进行测序，得到肿瘤特异性异常蛋白，之后体外模拟异常蛋白呈递到细胞表面的过程，筛选出具有较强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原，这些抗原将会刺激和扩增从患者体内分离的免疫T细胞，然后再将这些装了“导航仪”的T细胞回输进行肿瘤治疗。
在早期研究者发起的探索性临床试验中，8名晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2名患者病灶缩小超过30%，达到部分缓解，3名患者病情稳定。疾病控制率为62.5%。没有出现3-4级严重不良反应，2级不良反应仅仅出现了3次。
目前新的临床I期研究正式于2020年12月25日启动。主要要求是经过系统性治疗失败，目前没有有效治疗手段的晚期黑色素瘤、MSI-H或dMMR结直肠癌患者。此外，至少有一个可测量肿瘤病灶，且年龄处于18岁至70岁。
