NK/T淋巴瘤如何从联合治疗中获益？

3月27日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛以线上、线下会结合的形式如期召开，来自中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授做了《NK/T淋巴瘤免疫治疗进展》主题报告，对NK/T淋巴瘤的难点和热点进行了回顾总结，并分享了其团队在相关领域的创新性研究成果。现整理精彩内容以飨读者。

晚期NK/T淋巴瘤的治疗面临困境

NK/T淋巴瘤（NKTCL）是比较少见的肿瘤，但在中国，最常见T细胞恶性肿瘤约占所有中国淋巴瘤患者的6%，其发病与EB病毒（EBV）密切相关。NKTCL在早期时很像实体瘤，此阶段的治疗以放疗为主，对远期生存的贡献高达70%~80%。晚期和复发难治NKTCL易出现噬血综合征，因此治疗十分困难，目前治疗方案包括化疗联合自体干细胞移植（ASCT）、靶向治疗和免疫治疗。

NKTCL的化疗以左旋门冬酰胺酶为基石，指南推荐的主要方案有P-Gemox和DDGP，后续使用ASCT巩固治疗能取得较好的疗效。但是由于目前ASCT后仍存在比较高的复发率，细胞毒化疗很难再进一步提高疗效，因此，我们把晚期NKTCL治疗探索的目光聚焦在免疫靶向治疗。

难治NKTCL免疫联合治疗的探索

NKTCL有很多靶点，非常适合进行免疫治疗探索。贝锦新、黄慧强教授等团队首次发现携带rs13015714和re9271588易感基因的人群罹患NKTCL风险增加，这两个基因均与免疫调控相关。基础研究也发现，PD-1/PD-L1在NKTCL组织中高表达，这为免疫治疗提供了基础。但是PD-L1表达与疗效关系尚不完全明确，需要更多的研究去明确其中的相关性。

PD-1/PD-L1单抗在难治NKTCL的治疗领域的最初探索于2017年开始，已有多个临床研究报道，整体来看，其单药客观缓解率（ORR）较高，但是完全缓解（CR）率低，因此维持时间短。多个研究数据证明，PD-L1单抗尽管用于难治NKTCL的疗效差强人意，但其毒性较小，因而适用于联合治疗，也有望通过联合其他治疗方式进一步提高疗效。

表1 PD-1/PD-L1单抗在NKTCL的相关探索
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西达本胺（Chidamide）是中国创新性口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够起到调控肿瘤表现遗传的作用，是另一种用于难治NKTCL的新药，单药治疗的ORR和CR较低，不过一旦有效则维持时间较长。

基础研究表明PD-1单抗联合表观遗传调控剂能起到协同增效的结果。黄慧强教授团队首次进行了关于信迪利单抗（sintilimab）和西达本胺联合用于难治NKTCL的Ib/II期研究。目前随访率为100%，ORR为58.3%，其中CR为（44.4%）。中位首次起效时间为6周（5.0-12.4），中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月（1.3-14.5+）。

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图1信迪利单抗和西达本胺联合治疗的ORR和CR

研究中，患者缓解的质量非常好，表明难治NKTCL患者也有可能获得长期缓解。协同治疗可提高缓解质量和时间，完全达到了预期的效果。

TMB高的患者使用PD-1单抗预后不良

对患者进行分析，发现：PD-1表达＞50%和CPS（PD-L1表达指数）＞30的患者疗效比较好；在分子检测方面，对25例患者的基因突变图谱检测发现，BECOR、EGFR、MGA、TP53患者预后差；ctDNA和EBV-DNA清除快的患者疗效较好；肿瘤突变负荷（TMB）高的患者使用PD-1单抗的预后不良，这与实体瘤TMB高预后较好的结果相反。

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图2 PD-1表达＞50%和CPS＞30预后较好

此外，我们都知道不同的NKTCL治疗方案，其预后评估指标也不同，本临床研究似乎所有的公认的临床治疗预后指标都与本组病人预后无关，SCENT研究结果表明治疗敏感性（CR或PR）是唯一的预后因素。

信迪利单抗和西达本胺联合治疗不增加毒性

临床治疗必需优先考虑安全性问题，只有安全的方案才能推广。黄慧强教授回顾研究中的安全性问题：“目前将信迪利单抗和西达本胺联合应用，仅碰到过1例在第1个疗程就出现4级免疫相关不良反应。当时觉得SCENT可能面临挑战，但是很幸运后续患者治疗未再出现此类严重不良反应。”临床研究已经结束，总体来看，信迪利单抗+西达本胺的安全性比较好。

表2信迪利单抗和西达本胺联合治疗的不良反应发生率
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后续ASCT是否必要？

信迪利单抗和西达本胺联合治疗后出现令人鼓舞的现象，CR的患者，缓解时间长，大部分MRD阴性，那么后续的ASCT还需不需要进行？黄慧强教授团队给大家分享了两个病例，在多线治疗失败后使用信迪利单抗和西达本胺联合治疗，生存期均达到了2年以上。患者状态良好，目前暂不考虑进行ASCT，因此，ASCT的必要性有待更多数据给我们答案。

PD-1单抗联合表观遗传调控剂治疗，
有望扩展到其他肿瘤

黄慧强教授团队首次在国内外证明PD-1单抗联合表观遗传调控剂治疗有明确的协同作用，可明显提高缓解质量，并且有效维持时间长。

BECOR、EGFR、MGA、TP53、TMB高,预后不良相关；ctDNA和EBV清除速度快提示预后好，相关基础研究正在进行中。

信迪利单抗+西达本胺的毒性可控，总体安全性好。
目前其他肿瘤也陆续开展PD-1单抗联合表观遗传调控剂治疗的临床研究。